Unilaterální primární aldosteronismus, antagonisté mineralokortikoidů versus chirurgická léčba (UPA-MEST)

Pozadí

Primární aldosteronismus (PA) je způsoben hypersekrecí adrenálního hormonu aldosteronu a je nejčastější příčinou sekundární hypertenze. Odhadovaná prevalence PA je u hypertenzní populace 5–13 %.

V polovině případů je PA způsobena jednostrannou hypersekrecí aldosteronu, nejčastěji z adenomu produkujícího aldosteron. Nadprodukce z obou nadledvin je pozorována u druhé poloviny, obvykle způsobená bilaterální idiopatickou hyperplazií. Unilaterální adrenalektomie je považována za léčbu volby pro jednostrannou PA a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA, tj. spironolakton nebo eplerenon) pro oboustrannou PA. Neléčená PA je spojena se značně zvýšeným rizikem několika komorbidit, zejména kardiovaskulárních onemocnění a selhání ledvin, a také úmrtí.

Studií srovnávajících chirurgickou a lékařskou léčbu PA je vzácné. Nedávná metaanalýza nicméně ukázala, že kardiovaskulární výsledek je lepší u chirurgicky než u lékařsky léčených pacientů. Navíc se zdá, že kvalita života se po operaci více zlepšuje a potřeba antihypertenzních léků a celková spotřeba zdravotní péče se po operaci zdá být nižší. Suboptimální dávkování MRA je však u lékařsky léčených pacientů s PA běžné, což ztěžuje spravedlivé srovnání mezi chirurgicky léčenými pacienty.

K identifikaci kandidátů na chirurgickou léčbu je nezbytný odběr vzorků z nadledvinek (AVS) k potvrzení jednostranného onemocnění. AVS je však technicky náročný výkon s průměrnou úspěšností v nespecializovaných centrech pouze 32 %. Tato skutečnost a skutečnost, že AVS není široce dostupná, naznačuje, že značný počet pacientů s jednostrannou PA není nikdy identifikován, a proto není zvažována chirurgická léčba.

Zdůvodnění, cíl a hypotézy

Vzhledem k výše uvedenému se medikamentózní léčba pomocí MRA stala de facto standardní léčbou pro velký počet pacientů s jednostrannou PA, a to navzdory observačním studiím, které naznačují, že chirurgická léčba je účinnější z hlediska zlepšení kardiovaskulárního výsledku, kvality života a lékové zátěže. a že je to cenově výhodnější.

V této souvislosti výzkumníci navrhli prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, kde se zaměřujeme na srovnání medikamentózní a chirurgické léčby unilaterální PA. Hlavní hypotézou výzkumníka je, že chirurgická léčba (adrenalektomie; standardní léčba) vede k lepší QoL po jednom roce sledování ve srovnání s léčbou eplerenonem (intervence) u pacientů s jednostrannou PA.

Sekundární hypotézy jsou: Chirurgická léčba je u jednostranné PA účinnější než medikamentózní, pokud jde o a) antihypertenzní účinek, b) zlepšení kardiometabolického rizikového profilu ac) spotřebu zdravotní péče (nákladová efektivita).

Studovat design

Studie UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism – MinEralocorticoid antagonists versus Surgical Treatment) je nezaslepená, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie. Osmdesát pacientů bude randomizováno tak, aby byli buď chirurgicky léčeni jednostrannou adrenalektomií, nebo k léčbě eplerenonem. Po 12 měsících sledování budou moci lékařsky léčení pacienti buď pokračovat v lékařské léčbě, nebo být operováni s jednostrannou adrenalektomií.

Účastníci

Zúčastní se 80 pacientů s potvrzenou jednostrannou PA ve věku 18-70 let.

Inkluze a randomizace

Po potvrzení jednostranné PA, kdy budou pacienti informováni o onemocnění, budou pacienti informováni ústně a písemnou informací o studii a požádáni o účast.

Randomizace bude provedena pomocí náhodných permutovaných bloků, vygenerovaných pomocí volně dostupného softwaru (www.randomizer.org).

Léčba

Chirurgická léčba: Minimálně invazivní operace se provádí laterálním transperitoneálním přístupem nebo zadním retroperitoneálním přístupem, s robotickou pomocí nebo bez ní, podle preferencí chirurga. Substituce draslíku > 7,5 g bude snížena o 50 % v pooperační den (POD) 1 a vysazena v POD 2. Substituce draslíku < 7,5 g bude ukončena v POD 1. Předoperační antihypertenzní medikace bude titrována na cílovou hodnotu krevního tlaku 140 /90 mmHg (14) nebo nižší. K rozlišení adenomu a hyperplazie bude použita imunohistochemická metoda využívající monoklonální protilátky identifikující enzymy CYP11B1 a B2.

Léčba: Počáteční dávka eplerenonu je 25 mg dvakrát denně. Dávka se bude zvyšovat o 50 mg každý čtvrtý týden, dokud nebude dosaženo systolického krevního tlaku 140 mmHg a diastolického krevního tlaku 90 mmHg nebo nižší a biochemická kontrola (plazmatický renin nad středem referenčního rozmezí, tj. > ~20 mIU/ L) je dosaženo a/nebo se rozvine hyperkalémie. Maximální dávka eplerenonu je 300 mg dvakrát denně. Během titrace dávky eplerenonu budou dávky jiných antihypertenziv snižovány nebo, je-li to možné, vysazeny. Rovněž by měla být přerušena náhrada draslíku. U pacientů, u kterých se rozvine signifikantní hyperkalémie (>4,6 mmol/l), je prvním krokem vysazení ACE inhibitorů a/nebo blokátorů receptorů angiotenzinu II (ARB). U pacientů, kteří nedostávají léčbu ACE inhibitory nebo ARB, bude dávka eplerenonu snížena o 25-50 mg denně. Podobně u pacientů na monoterapii eplerenonem, u kterých se rozvinou velmi vysoké koncentrace reninu a/nebo symptomatická hypotenze, by měla být dávka eplerenonu snížena o 25-50 mg denně. Pacienti, kteří nedosáhnou optimálního krevního tlaku při maximální dávce eplerenonu, budou pokračovat v léčbě jinými antihypertenzivy. Očekává se, že u některých pacientů dojde ke zvýšení kreatininu v důsledku snížené renální hyperfiltrace, která je charakteristická pro pacienty s neléčenou PA. V těchto případech by dávka eplerenonu neměla být automaticky snižována a měla by být zvážena pouze v případech se závažným zhoršením GFR (>1,5 od výchozí hodnoty).

Následovat

Celková doba sledování je 24 měsíců. Pro pacienty v rameni MRA bude po 12 měsících možnost přejít (zvolit operaci). Účastníci budou během studie sledováni nejméně 7krát.

Měření výsledku

Primární cílový ukazatel: Primárním cílovým parametrem je rozdíl ve zlepšení QoL mezi chirurgicky a lékařsky léčenými pacienty po 12 měsících, měřeno pomocí EQ5D (celkové skóre a škála VAS).

Sekundární cílové parametry: Sekundární cílové parametry jsou: 1) Rozdíl ve zlepšení QoL po 24 měsících, hodnocený pomocí EQ5D, 2) Rozdíl ve zlepšení QoL po 12 a 24 měsících, hodnocený pomocí dotazníku SF-36/RAND-36, 3) Podíl pacientů s úplnou, částečnou a chybějící úspěšností klinických a biochemických výsledků (na základě krevního tlaku, užívání antihypertenziv, plazmatického draslíku, plazmatického reninu a plazmatického aldosteronu 1) podle kritérií PASO (15) ve 12 a 24 letech měsíce, 4) profil kardiovaskulárního rizika ve 12 a 24 měsících, 5) rozdíl v hmotě levé komory na echokardiografii ve 12 a 24 měsících, 6) rozdíl ve funkci ledvin, hodnocený měřením eGFR a vylučování albuminu močí ve 12 a 24 měsících, a 7 ) celkové společenské náklady

Statistika a výpočet výkonu

Rozdíl v účincích léčby mezi oběma skupinami bude analyzován párovým t-testem a Fishersovým exaktním testem, stejně jako regresními analýzami s úpravami podle věku, pohlaví, délky trvání hypertenze, stejně jako krevního tlaku a počtu antihypertenziv na začátku studie.

Pro výpočet výkonu jsme použili údaje o kvalitě života od Velema et al. (EQ-5D) a Ahmedet al. (RAND SF-36) . Při hladině významnosti 5 % a síle 80 % je zapotřebí zahrnutí 50-54 subjektů (25-27 subjektů v každém léčebném rameni), aby se zjistil rozdíl mezi chirurgicky a lékařsky léčenými pacienty. S ohledem na 20% míru opuštění je zařazení nastaveno na 80 subjektů (tj. 40 v každé léčebné větvi).

Pro zajištění externí platnosti bude v každém středisku veden protokol o prověřování.

Klinické přínosy

Současná doporučení pro léčbu obhajují chirurgickou léčbu u pacientů s jednostranným onemocněním. Protože však AVS není vždy úspěšná a není široce dostupná, je u pacientů s PA často upřednostňována celoživotní medikamentózní léčba, bez jakýchkoliv pokusů zjistit, zda jsou kandidáty na kurativní chirurgickou léčbu. Je proto velmi důležité prozkoumat, zda je medikamentózní léčba u těchto pacientů stejně účinná jako operace. V současné době chybí přímé srovnání chirurgické a lékařské léčby u pacientů s jednostrannou PA.

Pokud se ukáže, že medikamentózní léčba je stejně účinná a bezpečná jako chirurgická léčba u pacientů s jednostranným dominantním onemocněním, bude mít ze studie prospěch velký počet pacientů na celém světě. Týká se to pacientů léčených v centrech, kde AVS není dostupná, pacientů, kde AVS nebyla úspěšná, stejně jako pacientů s jednostrannou dominantní PA, kteří nejsou považováni za kandidáty na chirurgickou intervenci. Výsledky studie tak mají velký potenciál k rychlé implementaci do klinické praxe.

Etické úvahy

Hlavní etický problém, který je třeba vzít na vědomí, je, že polovina pacientů bude randomizována k lékařské léčbě, tj. nedostanou chirurgickou léčbu, která je v současnosti považována za standardní péči o jednostrannou PA. Důvody, proč lze studii považovat za etické, však jsou: a) Medikamentózní léčba antagonisty mineralokortikoidních receptorů pro pacienty s bilaterální PA je účinná a bezpečná, b) před účastí budou poskytnuty důkladné informace o studii, c) účast je dobrovolná, d) Po 12 měsících budou mít všichni lékařsky léčení pacienti možnost podstoupit chirurgickou léčbu, tj. adrenalektomii.

Studii schválila Regionální etická komise pro výzkum v Göteborgu ve Švédsku dne 3. června 2020 (DNR 2020-02008).