Односторонний первичный альдостеронизм, антагонисты минералокортикоидов в сравнении с хирургическим лечением (UPA-MEST)

Фон

Первичный альдостеронизм (ПА) обусловлен гиперсекрецией гормона надпочечников альдостерона и является наиболее частой причиной вторичной гипертензии. Предполагаемая распространенность ПА составляет 5-13% среди гипертоников.

В половине случаев ПА вызывается односторонней гиперсекрецией альдостерона, чаще всего альдостеронпродуцирующей аденомой. В другой половине наблюдается перепроизводство обоих надпочечников, обычно вызванное двусторонней идиопатической гиперплазией. Односторонняя адреналэктомия считается методом выбора при одностороннем ПА, а антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР, т.е. спиронолактон или эплеренон) — при двустороннем ПА. Нелеченый ПА связан со значительно повышенным риском ряда сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности, а также смерти.

Исследования, сравнивающие хирургическое и медикаментозное лечение ПА, немногочисленны. Тем не менее, недавний метаанализ показал, что сердечно-сосудистые исходы лучше у хирургических, чем у пациентов, получавших медикаментозное лечение. Кроме того, после операции качество жизни улучшается в большей степени, а потребность в антигипертензивных препаратах и ​​общее потребление медицинских услуг, по-видимому, ниже после операции. Тем не менее, субоптимальная доза MRA распространена у пациентов с ПА, получающих медикаментозное лечение, что затрудняет справедливое сравнение между пациентами, пролеченными хирургическим путем.

Для выявления кандидатов на хирургическое лечение необходима биопсия вен надпочечников (AVS) для подтверждения одностороннего заболевания. Тем не менее, AVS является технически сложной процедурой, и средний показатель успеха в неспециализированных центрах составляет всего 32%. Это, а также тот факт, что АВС не является широко доступным, позволяет предположить, что значительное число пациентов с односторонним ПА никогда не выявляется и, таким образом, не рассматривается для хирургического лечения.

Обоснование, цель и гипотезы

Учитывая вышеизложенное, медикаментозное лечение МРА стало де-факто стандартом лечения большого числа пациентов с односторонним ПА, несмотря на обсервационные исследования, указывающие на то, что хирургическое лечение более эффективно с точки зрения улучшения сердечно-сосудистых исходов, качества жизни и медикаментозной нагрузки. и что это более рентабельно.

В связи с этим исследователи разработали проспективное рандомизированное контролируемое исследование, целью которого является сравнение медикаментозного и хирургического лечения одностороннего ПА. Основная гипотеза исследователя заключается в том, что хирургическое лечение (адреналэктомия; стандартное лечение) приводит к лучшему качеству жизни через год наблюдения по сравнению с медикаментозным лечением эплереноном (вмешательство) у пациентов с односторонним ПА.

Вторичные гипотезы: Хирургическое лечение более эффективно, чем медикаментозное лечение односторонней ПА в отношении а) антигипертензивного эффекта, б) улучшения профиля кардиометаболического риска и в) потребления медицинских услуг (экономическая эффективность).

Дизайн исследования

Исследование UPA-MEST (односторонний первичный альдостеронизм - антагонисты минэралокортикоида в сравнении с хирургическим лечением) представляет собой открытое, проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование. Восемьдесят пациентов будут рандомизированы для либо хирургического лечения с односторонней адреналэктомией, либо медикаментозного лечения эплереноном. После 12 месяцев наблюдения пациенты, получающие медикаментозное лечение, смогут либо продолжить медикаментозное лечение, либо провести одностороннюю адреналэктомию.

Участники

В исследовании примут участие 80 пациентов с подтвержденным односторонним ПА в возрасте от 18 до 70 лет.

Включение и рандомизация

После подтверждения одностороннего ПА, когда пациенты будут проинформированы о заболевании, пациенты будут проинформированы в устной и письменной форме об исследовании и им будет предложено принять участие.

Рандомизация будет производиться с помощью случайно переставленных блоков, сгенерированных с использованием бесплатно доступного программного обеспечения (www.randomizer.org).

Лечение

Хирургическое лечение: Минимально инвазивная хирургия выполняется через латеральный трансперитонеальный доступ или задний ретроперитонеальный доступ с роботизированной помощью или без нее, в зависимости от предпочтений хирурга. Замещение калия > 7,5 г будет снижено на 50% в 1-й день после операции и прекращено во 2-й день после операции. Замещение калия <7,5 г будет прекращено в 1-й день после операции. Предоперационная гипотензивная терапия будет титроваться до целевого артериального давления 140 /90 мм рт.ст. (14) или ниже. Иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител, идентифицирующих ферменты CYP11B1 и B2, будет использоваться для дифференциации аденомы и гиперплазии.

Медикаментозное лечение: начальная доза эплеренона составляет 25 мг два раза в сутки. Доза будет увеличиваться на 50 мг каждую четвертую неделю до тех пор, пока не будет достигнуто систолическое артериальное давление 140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст. или ниже и биохимический контроль (ренин плазмы выше середины референтного диапазона, т. е. > ~ 20 мМЕ/сут.). L) и/или развивается гиперкалиемия. Максимальная доза эплеренона составляет 300 мг два раза в сутки. Во время титрования дозы эплеренона дозы других антигипертензивных препаратов будут снижены или, по возможности, отменены. Кроме того, заместительная терапия калием должна быть прекращена. У пациентов, у которых развивается значительная гиперкалиемия (>4,6 ммоль/л), первым шагом является прекращение приема ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). У пациентов, не получающих лечение ингибиторами АПФ или БРА, доза эплеренона будет снижена на 25–50 мг в сутки. Аналогичным образом, у пациентов, получающих монотерапию эплереноном, у которых развиваются очень высокие концентрации ренина и/или симптоматическая гипотензия, дозу эплеренона следует уменьшить на 25–50 мг в сутки. Пациенты, у которых не достигается оптимальное артериальное давление при максимальной дозе эплеренона, будут продолжать прием других антигипертензивных препаратов. Ожидается, что у некоторых пациентов будет повышаться уровень креатинина, отражающий снижение почечной гиперфильтрации, характерное для пациентов с нелеченым ПА. В этих случаях доза эплеренона не должна автоматически снижаться, и ее следует рассматривать только в случаях резкого ухудшения СКФ (> 1,5 от исходного значения).

Следовать за

Общее время наблюдения составляет 24 месяца. Для пациентов в группе MRA будет возможность перейти (выбрать операцию) через 12 месяцев. За участниками будут следить не менее 7 раз на протяжении всего исследования.

Критерии оценки

Первичная конечная точка. Первичной конечной точкой является разница в улучшении качества жизни между хирургическими и медикаментозными пациентами через 12 месяцев, измеренная с помощью EQ5D (общий балл и шкала ВАШ).

Вторичные конечные точки: Вторичные конечные точки: 1) разница в улучшении качества жизни через 24 месяца, оцениваемая с помощью EQ5D, 2) разница в улучшении качества жизни через 12 и 24 месяца, оцениваемая с помощью опросника SF-36/RAND-36, 3) Доля пациентов с полным, частичным или отсутствующим успехом клинических и биохимических исходов (на основании артериального давления, применения антигипертензивных препаратов, калия плазмы, ренина плазмы и альдостерона плазмы 1) по критериям PASO (15) на 12 и 24 месяцев, 4) профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний через 12 и 24 месяца, 5) разница в массе левого желудочка по данным эхокардиографии через 12 и 24 месяца, 6) разница в функции почек, оцениваемая путем измерения рСКФ и экскреции альбумина с мочой через 12 и 24 месяца, и 7 ) общие социальные издержки

Статистика и расчет мощности

Различия в эффектах лечения между двумя группами будут проанализированы с помощью парного t-критерия и точного критерия Фишера, а также регрессионного анализа с поправкой на возраст, пол, продолжительность гипертонии, а также артериальное давление и количество антигипертензивных препаратов на исходном уровне.

Для расчета мощности мы использовали данные о качестве жизни от Velema et al. (EQ-5D) и Ahmedet al. (РАНД СФ-36) . При уровне значимости 5% и мощности 80% необходимо включение 50-54 субъектов (25-27 субъектов в каждой группе лечения) для выявления различий между пациентами, получавшими хирургическое и медикаментозное лечение. С учетом 20% отсева, включение установлено на 80 субъектов (т.е. 40 в каждой лечебной группе).

Для обеспечения внешней валидности в каждом центре будет вестись журнал скрининга.

Клинические преимущества

Современные рекомендации по лечению рекомендуют хирургическое лечение пациентов с односторонним поражением. Однако, поскольку АВС не всегда успешна и малодоступна, пациентам с ПА часто отдают предпочтение пожизненному медикаментозному лечению без каких-либо попыток выяснить, являются ли они кандидатами на радикальное хирургическое лечение. Поэтому очень важно выяснить, является ли медикаментозное лечение таким же эффективным, как хирургическое, у этих пациентов. В настоящее время отсутствует прямое сравнение хирургического и медикаментозного лечения пациентов с односторонним ПА.

Если окажется, что медикаментозное лечение столь же эффективно и безопасно, как и хирургическое лечение пациентов с односторонним доминантным заболеванием, исследование принесет пользу большому количеству пациентов во всем мире. Это касается пациентов, пролеченных в центрах, где АВС недоступна, пациентов, у которых АВС не была успешной, а также пациентов с односторонним доминантным ПА, которые не считаются кандидатами на хирургическое вмешательство. Таким образом, результаты исследования имеют большой потенциал для быстрого внедрения в клиническую практику.

Этические соображения

Основная этическая проблема, которую следует признать, заключается в том, что половина пациентов будет рандомизирована для получения медикаментозного лечения, то есть они не будут получать хирургическое лечение, которое в настоящее время считается стандартом лечения односторонней ПА. Тем не менее, причины считать исследование этическим: а) медикаментозное лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов у пациентов с двусторонним ПА эффективно и безопасно, б) перед участием будет предоставлена ​​подробная информация об исследовании, в) участие является добровольным, г) Через 12 месяцев у всех пациентов, получающих медикаментозное лечение, будет возможность пройти хирургическое лечение, то есть адреналэктомию.

Исследование было одобрено Региональным комитетом по этике исследований в Гётеборге, Швеция, 3 июня 2020 г. (DNR 2020-02008).