Aldosteronismo primario unilaterale, antagonisti dei mineralcorticoidi rispetto al trattamento chirurgico (UPA-MEST)

Sfondo

L'aldosteronismo primario (PA) è causato dall'ipersecrezione dell'ormone surrenale aldosterone ed è la causa più comune di ipertensione secondaria. La prevalenza stimata di PA è del 5-13% nella popolazione ipertesa.

Nella metà dei casi, la PA è causata da ipersecrezione unilaterale di aldosterone, più comunemente da un adenoma che produce aldosterone. La sovrapproduzione da entrambe le ghiandole surrenali è osservata nell'altra metà, di solito causata da iperplasia idiopatica bilaterale. La surrenectomia unilaterale è considerata il trattamento di scelta per la PA unilaterale e gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA, cioè spironolattone o eplerenone) per la PA bilaterale. La PA non trattata è associata a un rischio notevolmente aumentato di diverse comorbilità, in particolare malattie cardiovascolari e insufficienza renale, nonché di morte.

Gli studi che confrontano il trattamento chirurgico e medico per la PA sono scarsi. Tuttavia, una recente meta-analisi ha indicato che l'esito cardiovascolare è migliore nei pazienti trattati chirurgicamente rispetto a quelli trattati con farmaci. Inoltre, la qualità della vita sembra migliorare maggiormente dopo l'intervento chirurgico e la necessità di farmaci antipertensivi e il consumo complessivo di assistenza sanitaria sembrano essere inferiori dopo l'intervento chirurgico. Tuttavia, il dosaggio subottimale di MRA è comune nei pazienti con PA trattati medicamente, il che rende difficile un confronto equo tra pazienti trattati chirurgicamente.

Per identificare i candidati al trattamento chirurgico, è necessario il campionamento venoso surrenale (AVS) per confermare la malattia unilaterale. Tuttavia, AVS è una procedura tecnicamente impegnativa, con un tasso medio di successo in centri non specializzati di solo il 32%. Questo, e il fatto che AVS non sia ampiamente disponibile, suggerisce che un numero considerevole di pazienti con PA unilaterale non viene mai identificato e quindi non considerato per il trattamento chirurgico.

Razionale, obiettivo e ipotesi

Considerato quanto sopra, il trattamento medico con MRA è diventato di fatto il trattamento standard per un gran numero di pazienti con PA unilaterale, nonostante studi osservazionali indichino che il trattamento chirurgico è più efficace in termini di miglioramento dell'esito cardiovascolare, della qualità della vita e del carico di farmaci, e che è più conveniente.

In questo contesto i ricercatori hanno progettato uno studio prospettico randomizzato controllato in cui miriamo a confrontare il trattamento medico e chirurgico per la PA unilaterale. L'ipotesi principale dello sperimentatore è che il trattamento chirurgico (surrenectomia; trattamento standard) si traduca in una migliore QoL a un anno di follow-up rispetto al trattamento medico con eplerenone (intervento) nei pazienti con PA unilaterale.

Le ipotesi secondarie sono: il trattamento chirurgico è più efficace del trattamento medico per PA unilaterale per quanto riguarda a) effetto antipertensivo, b) miglioramento del profilo di rischio cardiometabolico ec) consumo di assistenza sanitaria (efficienza dei costi).

Progettazione dello studio

Lo studio UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versus Surgical Treatment) è uno studio in cieco, prospettico, randomizzato e controllato. Ottanta pazienti saranno randomizzati per essere trattati chirurgicamente con surrenectomia unilaterale o per ricevere cure mediche con eplerenone. Dopo 12 mesi di follow-up, i pazienti trattati con terapia medica potranno continuare con il trattamento medico o essere operati con surrenectomia unilaterale.

Partecipanti

Parteciperanno 80 pazienti con AP unilaterale confermata, di età compresa tra 18 e 70 anni.

Inclusione e randomizzazione

Dopo che l'AP unilaterale è stata confermata, quando i pazienti saranno informati della malattia, i pazienti saranno informati oralmente e con informazioni scritte sullo studio e invitati a partecipare.

La randomizzazione sarà effettuata con blocchi permutati casuali, generati utilizzando un software disponibile gratuitamente (www.randomizer.org).

Trattamenti

Trattamento chirurgico: la chirurgia mini-invasiva viene eseguita tramite l'approccio transperitoneale laterale o l'approccio retroperitoneale posteriore, con o senza assistenza robotica, secondo la preferenza del chirurgo. La sostituzione del potassio > 7,5 g sarà ridotta del 50% il giorno postoperatorio (POD) 1 e interrotta il POD 2. La sostituzione del potassio < 7,5 g sarà interrotta il POD 1. Il farmaco antipertensivo preoperatorio sarà titolato a una pressione arteriosa obiettivo di 140 /90 mmHg (14) o inferiore. Il metodo immunoistochimico, utilizzando anticorpi monoclonali che identificano gli enzimi CYP11B1 e B2, sarà utilizzato per differenziare tra adenoma e iperplasia.

Trattamento medico: la dose iniziale di eplerenone è di 25 mg due volte al giorno. La dose verrà aumentata di 50 mg ogni quattro settimane fino al raggiungimento della pressione arteriosa sistolica di 140 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di 90 mmHg o inferiore e il controllo biochimico (renina plasmatica sopra la metà dell'intervallo di riferimento, cioè > ~20 mIU/ L) viene raggiunta e/o si sviluppa iperkaliemia. La dose massima di eplerenone è di 300 mg due volte al giorno. Durante la titolazione della dose di eplerenone, le dosi di altri farmaci antipertensivi saranno ridotte o, se possibile, sospese. Inoltre, la sostituzione del potassio deve essere interrotta. Nei pazienti che sviluppano iperkaliemia significativa (>4,6 mmol/L), il primo passo è sospendere gli ACE-inibitori e/o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB). Nei pazienti che non ricevono un trattamento con ACE-inibitori o sartani, la dose di eplerenone sarà ridotta di 25-50 mg al giorno. Analogamente, nei pazienti in monoterapia con eplerenone che sviluppano concentrazioni di renina molto elevate e/o ipotensione sintomatica, la dose di eplerenone deve essere ridotta di 25-50 mg al giorno. I pazienti che non raggiungono la pressione arteriosa ottimale con la dose massima di eplerenone continueranno con altri farmaci antipertensivi. Si prevede che la creatinina aumenti in alcuni pazienti, riflettendo una ridotta iperfiltrazione renale caratteristica dei pazienti con PA non trattata. In questi casi, la dose di eplerenone non deve essere ridotta automaticamente e deve essere presa in considerazione solo in caso di grave peggioramento della velocità di filtrazione glomerulare (>1,5 rispetto al valore basale).

Seguito

Il tempo totale di follow-up è di 24 mesi. Per i pazienti nel braccio MRA, ci sarà la possibilità di passare (optare per un intervento chirurgico) dopo 12 mesi. I partecipanti saranno seguiti in almeno 7 occasioni durante lo studio.

Misure di risultato

Endpoint primario: l'endpoint primario è la differenza nel miglioramento della QoL tra pazienti trattati chirurgicamente e medicamente a 12 mesi, misurata con EQ5D (punteggio totale e scala VAS).

Endpoint secondari: gli endpoint secondari sono: 1) Differenza nel miglioramento della QoL a 24 mesi, valutata con EQ5D, 2) Differenza nel miglioramento della QoL a 12 e 24 mesi, valutata con il questionario SF-36/RAND-36, 3) La proporzione di pazienti con successo completo, parziale e assente degli esiti clinici e biochimici (basati su pressione arteriosa, uso di farmaci antipertensivi, potassio plasmatico, renina plasmatica e aldosterone plasmatico 1) secondo i criteri PASO (15) a 12 e 24 mesi, 4) profilo di rischio cardiovascolare a 12 e 24 mesi, 5) differenza nella massa ventricolare sinistra all'ecocardiografia a 12 e 24 mesi, 6) differenza nella funzionalità renale, valutata misurando l'eGFR e l'escrezione di albumina urinaria a 12 e 24 mesi, e 7 ) costo sociale totale

Statistica e calcolo della potenza

La differenza negli effetti del trattamento tra i due gruppi sarà analizzata con test t associato e test esatto di Fisher, nonché analisi di regressione con aggiustamenti per età, sesso, durata dell'ipertensione, nonché pressione sanguigna e numero di farmaci antipertensivi al basale.

Per il calcolo della potenza abbiamo utilizzato i dati sulla qualità della vita di Velema et al. (EQ-5D) e Ahmed et al. (RAND SF-36) . Con un livello di significatività del 5% e una potenza dell'80%, è necessaria l'inclusione di 50-54 soggetti (25-27 soggetti in ciascun braccio di trattamento) per rilevare una differenza tra pazienti sottoposti a trattamento chirurgico e medico. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 20%, l'inclusione è impostata su 80 soggetti (ad es. 40 in ciascun braccio di trattamento).

Per garantire la validità esterna, in ogni centro verrà tenuto un registro di screening.

Benefici clinici

Le linee guida terapeutiche contemporanee sostengono il trattamento chirurgico nei pazienti con malattia unilaterale. Tuttavia, poiché l'AVS non ha sempre successo e non è ampiamente disponibile, il trattamento medico per tutta la vita è spesso preferito per i pazienti con PA, senza alcun tentativo di scoprire se sono candidati per un trattamento chirurgico curativo. È quindi di grande importanza indagare se il trattamento medico è efficace quanto la chirurgia in questi pazienti. Attualmente, manca un confronto diretto tra trattamenti chirurgici e trattamenti medici per i pazienti con PA unilaterale.

Se si scoprirà che il trattamento medico è efficiente e sicuro quanto il trattamento chirurgico per i pazienti con malattia unilaterale dominante, un gran numero di pazienti in tutto il mondo beneficerà dello studio. Ciò riguarda i pazienti trattati presso i centri in cui l'AVS non è disponibile, i pazienti in cui l'AVS non ha avuto successo, nonché i pazienti con PA dominante unilaterale che non sono considerati candidati all'intervento chirurgico. Pertanto, i risultati dello studio hanno un grande potenziale per essere implementati rapidamente nella pratica clinica.

Considerazioni etiche

Il principale problema etico da riconoscere è che la metà dei pazienti sarà randomizzata per ricevere cure mediche, cioè non riceveranno il trattamento chirurgico che è attualmente considerato lo standard di cura per la PA unilaterale. Tuttavia, i motivi per considerare etico lo studio sono: a) Il trattamento medico con antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi per i pazienti con PA bilaterale è efficace e sicuro, b) Informazioni complete sullo studio saranno fornite prima della partecipazione, c) La partecipazione è volontaria, d) Dopo 12 mesi, tutti i pazienti sottoposti a trattamento medico avranno la possibilità di ricevere un trattamento chirurgico, ad esempio la surrenectomia.

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico della ricerca regionale a Göteborg, in Svezia, il 3 giugno 2020 (DNR 2020-02008).