Aldosteronismo primario unilateral, antagonistas de mineralocorticoides versus tratamiento quirúrgico (UPA-MEST)

Fondo

El aldosteronismo primario (AP) es causado por la hipersecreción de la hormona suprarrenal aldosterona y es la causa más común de hipertensión secundaria. La prevalencia estimada de AP es del 5-13% en la población hipertensa.

En la mitad de los casos, la PA es causada por hipersecreción unilateral de aldosterona, más comúnmente de un adenoma productor de aldosterona. La sobreproducción de ambas suprarrenales se observa en la otra mitad, generalmente causada por hiperplasia idiopática bilateral. La adrenalectomía unilateral se considera el tratamiento de elección para la AP unilateral y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM, es decir, espironolactona o eplerenona) para la AP bilateral. La AP no tratada se asocia con un riesgo mucho mayor de varias comorbilidades, especialmente enfermedades cardiovasculares e insuficiencia renal, así como de muerte.

Los estudios que comparan el tratamiento médico y quirúrgico de la AP son escasos. Sin embargo, un metaanálisis reciente indicó que el resultado cardiovascular es mejor en los pacientes tratados quirúrgicamente que en los tratados médicamente. Además, la calidad de vida parece mejorar más después de la cirugía, y la necesidad de medicamentos antihipertensivos y el consumo general de atención médica parece ser menor después de la cirugía. Sin embargo, la dosificación subóptima de MRA es común en pacientes con PA tratados médicamente, lo que dificulta una comparación justa entre pacientes tratados quirúrgicamente.

Para identificar candidatos para tratamiento quirúrgico, es necesario el muestreo venoso suprarrenal (AVS) para confirmar la enfermedad unilateral. Sin embargo, AVS es un procedimiento técnicamente exigente, con una tasa de éxito promedio en centros no especializados de solo el 32% . Esto, y el hecho de que AVS no está ampliamente disponible, sugiere que un número considerable de pacientes con AP unilateral nunca se identifican y, por lo tanto, no se consideran para tratamiento quirúrgico.

Justificación, objetivo e hipótesis

Dado lo anterior, el tratamiento médico con ARM se ha convertido de facto en el tratamiento estándar para un gran número de pacientes con AP unilateral, a pesar de que los estudios observacionales indican que el tratamiento quirúrgico es más efectivo en términos de mejorar el resultado cardiovascular, la calidad de vida y la carga de fármacos, y que es más rentable.

En este contexto, los investigadores han diseñado un ensayo controlado aleatorio prospectivo en el que pretendemos comparar el tratamiento médico y quirúrgico de la AP unilateral. La principal hipótesis del investigador es que el tratamiento quirúrgico (adrenalectomía; tratamiento estándar) resulta en una mejor calidad de vida al año de seguimiento en comparación con el tratamiento médico con eplerenona (intervención) en pacientes con AP unilateral.

Las hipótesis secundarias son: El tratamiento quirúrgico es más efectivo que el tratamiento médico para la AP unilateral en cuanto a a) efecto antihipertensivo, b) mejora en el perfil de riesgo cardiometabólico, y c) consumo sanitario (coste-eficiencia).

Diseño del estudio

El estudio UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versus Surrgical Treatment) es un ensayo controlado, prospectivo, aleatorizado y sin cegamiento. Ochenta pacientes serán aleatorizados para ser tratados quirúrgicamente con adrenalectomía unilateral o para recibir tratamiento médico con eplerenona. Después de 12 meses de seguimiento, los pacientes médicamente tratados podrán continuar con el tratamiento médico o ser operados con adrenalectomía unilateral.

Participantes

Participarán 80 pacientes con AP unilateral confirmada, de 18 a 70 años.

Inclusión y aleatorización

Después de que se haya confirmado la PA unilateral, cuando se informe a los pacientes sobre la enfermedad, se les informará oralmente y con información escrita sobre el estudio, y se les pedirá que participen.

La aleatorización se realizará con bloques permutados aleatorios, generados mediante el uso de un software disponible gratuitamente (www.randomizer.org).

Tratos

Tratamiento quirúrgico: La cirugía mínimamente invasiva se realiza mediante abordaje transperitoneal lateral o retroperitoneal posterior, con o sin asistencia robótica, según la preferencia del cirujano. La sustitución de potasio > 7,5 g se reducirá en un 50 % el día postoperatorio (POD) 1 y se suspenderá el POD 2. La sustitución de potasio < 7,5 g se suspenderá el POD 1. La medicación antihipertensiva preoperatoria se ajustará a una presión arterial objetivo de 140 /90 mmHg (14) o inferior. Se utilizará el método inmunohistoquímico, utilizando anticuerpos monoclonales que identifican las enzimas CYP11B1 y B2, para diferenciar entre adenoma e hiperplasia.

Tratamiento médico: La dosis inicial de eplerenona es de 25 mg dos veces al día. La dosis se incrementará en 50 mg cada cuatro semanas hasta que se alcance una presión arterial sistólica de 140 mmHg y una presión arterial diastólica de 90 mmHg o menos y control bioquímico (renina plasmática por encima de la mitad del rango de referencia, es decir > ​​~20 mUI/ L) y/o se desarrolla hiperpotasemia. La dosis máxima de eplerenona es de 300 mg dos veces al día. Durante la titulación de la dosis de eplerenona, las dosis de otros medicamentos antihipertensivos se reducirán o, si es posible, se suspenderán. Además, se debe suspender el reemplazo de potasio. En pacientes que desarrollan hiperpotasemia significativa (>4.6 mmol/L), el primer paso es descontinuar los inhibidores de la ECA y/o el bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARB). En pacientes que no reciben tratamiento con inhibidores de la ECA o ARB, la dosis de eplerenona se reducirá en 25-50 mg por día. De manera similar, los pacientes en monoterapia con eplerenona que desarrollen concentraciones muy altas de renina y/o hipotensión sintomática, la dosis de eplerenona debe reducirse en 25-50 mg por día. Los pacientes que no alcanzan la presión arterial óptima con la dosis máxima de eplerenona continuarán con otros medicamentos antihipertensivos. Se espera que la creatinina aumente en algunos pacientes, lo que refleja una hiperfiltración renal disminuida que es característica de los pacientes con PA no tratada. En estos casos, la dosis de eplerenona no debe reducirse automáticamente, y solo debe considerarse en casos de empeoramiento grave de la TFG (>1,5 del valor inicial).

Hacer un seguimiento

El tiempo total de seguimiento es de 24 meses. Para los pacientes en el brazo de ARM, habrá la posibilidad de cruzar (optar por la cirugía) después de 12 meses. Los participantes serán seguidos en al menos 7 ocasiones a lo largo del estudio.

Medidas de resultado

Criterio de valoración principal: el criterio de valoración principal es la diferencia en la mejora de la CdV entre los pacientes tratados quirúrgicamente y los tratados médicamente a los 12 meses, medido con EQ5D (puntuación total y la escala VAS).

Criterios de valoración secundarios: Los criterios de valoración secundarios son: 1) Diferencia en la mejora de la CdV a los 24 meses, evaluada con EQ5D, 2) Diferencia en la mejora de la CdV a los 12 y 24 meses, evaluada con el cuestionario SF-36/RAND-36, 3) La proporción de pacientes con éxito completo, parcial y ausente de los resultados clínicos y bioquímicos (basados ​​en la presión arterial, uso de medicamentos antihipertensivos, potasio plasmático, renina plasmática y aldosterona plasmática 1) según los criterios PASO (15) a los 12 y 24 meses, 4) perfil de riesgo cardiovascular a los 12 y 24 meses, 5) diferencia en la masa del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía a los 12 y 24 meses, 6) diferencia en la función renal, evaluada midiendo la TFGe y la excreción de albúmina urinaria a los 12 y 24 meses, y 7 ) coste social total

Estadísticas y cálculo de potencia

La diferencia en los efectos del tratamiento entre los dos grupos se analizará con la prueba t pareada y la prueba exacta de Fisher, así como análisis de regresión con ajustes por edad, género, duración de la hipertensión, así como presión arterial y número de medicamentos antihipertensivos al inicio del estudio.

Para el cálculo del poder utilizamos datos de calidad de vida de Velema et al. (EQ-5D) y Ahmed et al. (ALEATORIO SF-36) . Con un nivel de significación del 5 % y una potencia del 80 %, se necesita la inclusión de 50 a 54 sujetos (25 a 27 sujetos en cada brazo de tratamiento) para detectar una diferencia entre los pacientes tratados quirúrgicamente y los tratados médicamente. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 20%, la inclusión se establece en 80 sujetos (es decir, 40 en cada brazo de tratamiento).

Para garantizar la validez externa, se llevará un registro de selección en cada centro.

Beneficios clínicos

Las guías de tratamiento contemporáneas abogan por el tratamiento quirúrgico en pacientes con enfermedad unilateral. Sin embargo, dado que AVS no siempre tiene éxito y no está ampliamente disponible, a menudo se prefiere el tratamiento médico de por vida para los pacientes con PA, sin ningún intento de averiguar si son candidatos para un tratamiento quirúrgico curativo. Por tanto, es de gran importancia investigar si el tratamiento médico es tan efectivo como la cirugía en estos pacientes. Actualmente, falta una comparación directa de tratamientos quirúrgicos versus médicos para pacientes con AP unilateral.

Si resulta que el tratamiento médico es tan eficaz y seguro como el tratamiento quirúrgico para pacientes con enfermedad dominante unilateral, un gran número de pacientes en todo el mundo se beneficiarán del estudio. Esto afecta a pacientes tratados en centros donde no se dispone de AVS, pacientes en los que el AVS no ha tenido éxito, así como pacientes con AP dominante unilateral que no se consideran candidatos para la intervención quirúrgica. Por lo tanto, los resultados del estudio tienen un gran potencial para implementarse rápidamente en la práctica clínica.

Consideraciones éticas

El principal problema ético a reconocer es que la mitad de los pacientes serán aleatorizados para recibir tratamiento médico, es decir, no recibirán el tratamiento quirúrgico que actualmente se considera el estándar de atención para la AP unilateral. Sin embargo, las razones para considerar que el ensayo es ético son: a) El tratamiento médico con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides para pacientes con AP bilateral es efectivo y seguro, b) Se proporcionará información completa sobre el estudio antes de la participación, c) La participación es voluntaria, d) Después de 12 meses, todos los pacientes tratados médicamente tendrán la opción de recibir tratamiento quirúrgico, es decir, suprarrenalectomía.

El estudio fue aprobado por el Comité Regional de Ética en Investigación en Gotemburgo, Suecia, el 3 de junio de 2020 (DNR 2020-02008).