Einseitiger primärer Aldosteronismus, Mineralocorticoid-Antagonisten versus chirurgische Behandlung (UPA-MEST)

Hintergrund

Primärer Aldosteronismus (PA) wird durch Hypersekretion des Nebennierenhormons Aldosteron verursacht und ist die häufigste Ursache für sekundären Bluthochdruck. Die geschätzte Prävalenz von PA beträgt 5-13 % in der hypertensiven Bevölkerung.

In der Hälfte der Fälle wird PA durch einseitige Hypersekretion von Aldosteron verursacht, am häufigsten durch ein Aldosteron-produzierendes Adenom. In der anderen Hälfte ist eine Überproduktion beider Nebennieren zu sehen, die normalerweise durch eine bilaterale idiopathische Hyperplasie verursacht wird. Die unilaterale Adrenalektomie gilt als Therapie der Wahl bei unilateraler PA und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRAs, d. h. Spironolacton oder Eplerenon) bei bilateraler PA. Unbehandelte PA ist mit einem stark erhöhten Risiko für mehrere Komorbiditäten, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenversagen, sowie Tod verbunden.

Studien, die chirurgische und medikamentöse Behandlung von PA vergleichen, sind rar. Dennoch zeigte eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, dass das kardiovaskuläre Ergebnis bei chirurgisch behandelten Patienten besser ist als bei medikamentös behandelten Patienten. Darüber hinaus scheint sich die Lebensqualität nach der Operation stärker zu verbessern, und der Bedarf an blutdrucksenkenden Medikamenten sowie der allgemeine Verbrauch von Gesundheitsleistungen scheinen nach der Operation geringer zu sein . Eine suboptimale Dosierung von MRA ist jedoch bei medizinisch behandelten Patienten mit PA üblich, was einen fairen Vergleich zwischen chirurgisch behandelten Patienten erschwert.

Um Kandidaten für eine chirurgische Behandlung zu identifizieren, ist eine Nebennierenvenenentnahme (AVS) erforderlich, um eine einseitige Erkrankung zu bestätigen . AVS ist jedoch ein technisch anspruchsvolles Verfahren mit einer mittleren Erfolgsquote in nicht spezialisierten Zentren von nur 32 %. Dies und die Tatsache, dass AVS nicht allgemein verfügbar ist, legt nahe, dass eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit einseitiger PA nie identifiziert und daher nicht für eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen wird.

Begründung, Ziel und Hypothesen

Vor diesem Hintergrund ist die medizinische Behandlung mit MRA zur De-facto-Standardbehandlung für eine große Anzahl von Patienten mit einseitiger PA geworden, obwohl Beobachtungsstudien darauf hindeuten, dass eine chirurgische Behandlung im Hinblick auf die Verbesserung des kardiovaskulären Ergebnisses, der Lebensqualität und der Arzneimittelbelastung wirksamer ist. und dass es kostengünstiger ist.

In diesem Zusammenhang haben die Forscher eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie konzipiert, in der wir darauf abzielen, die medizinische und chirurgische Behandlung der einseitigen PA zu vergleichen. Die Haupthypothese des Forschers ist, dass eine chirurgische Behandlung (Adrenalektomie; Standardbehandlung) bei Patienten mit einseitiger PA zu einer besseren Lebensqualität nach einem Jahr Nachbeobachtung im Vergleich zu einer medizinischen Behandlung mit Eplerenon (Intervention) führt.

Die sekundären Hypothesen lauten: Die chirurgische Behandlung ist effektiver als die medikamentöse Behandlung bei einseitiger PA in Bezug auf a) blutdrucksenkende Wirkung, b) Verbesserung des kardiometabolischen Risikoprofils und c) Gesundheitsversorgung (Kosteneffizienz).

Studiendesign

Die UPA-MEST-Studie (Unilateral Primary Aldosteronism – MinEralocorticoid Antagonists versus Surgical Treatment) ist eine unverblindete, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie. Achtzig Patienten werden randomisiert entweder einer chirurgischen Behandlung mit einseitiger Adrenalektomie oder einer medizinischen Behandlung mit Eplerenon unterzogen. Nach 12 Monaten Nachsorge können medizinisch behandelte Patienten entweder die medizinische Behandlung fortsetzen oder mit einseitiger Adrenalektomie operiert werden.

Teilnehmer

80 Patienten mit bestätigter unilateraler PA im Alter von 18-70 werden teilnehmen.

Inklusion und Randomisierung

Nach Bestätigung der einseitigen PA werden die Patienten bei der Aufklärung über die Erkrankung mündlich und schriftlich über die Studie informiert und zur Teilnahme aufgefordert.

Die Randomisierung erfolgt mit zufällig permutierten Blöcken, die mit einer frei erhältlichen Software (www.randomizer.org) generiert werden.

Behandlungen

Chirurgische Behandlung: Die minimal-invasive Operation erfolgt über den lateralen transperitonealen Zugang oder den posterioren retroperitonealen Zugang, mit oder ohne Roboterunterstützung, je nach Präferenz des Chirurgen. Eine Kaliumsubstitution > 7,5 g wird am postoperativen Tag (POD) 1 um 50 % reduziert und am POD 2 abgesetzt. Eine Kaliumsubstitution < 7,5 g wird am POD 1 abgesetzt. Die präoperative blutdrucksenkende Medikation wird auf einen Zielblutdruck von 140 titriert /90 mmHg (14) oder niedriger. Zur Unterscheidung zwischen Adenom und Hyperplasie wird ein immunhistochemisches Verfahren unter Verwendung monoklonaler Antikörper verwendet, die die Enzyme CYP11B1 und B2 identifizieren.

Ärztliche Behandlung: Die Anfangsdosis von Eplerenon beträgt 25 mg zweimal täglich. Die Dosis wird jede vierte Woche um 50 mg erhöht, bis ein systolischer Blutdruck von 140 mmHg und ein diastolischer Blutdruck von 90 mmHg oder niedriger erreicht ist und die biochemische Kontrolle (Plasma-Renin über der Mitte des Referenzbereichs, d. h. > ~20 mIU/ L) erreicht wird und/oder sich eine Hyperkaliämie entwickelt. Die Höchstdosis von Eplerenon beträgt 300 mg zweimal täglich. Während der Dosistitration von Eplerenon werden die Dosen anderer blutdrucksenkender Arzneimittel reduziert oder, wenn möglich, abgesetzt. Auch die Kaliumsubstitution sollte abgesetzt werden. Bei Patienten, die eine signifikante Hyperkaliämie (>4,6 mmol/l) entwickeln, besteht der erste Schritt darin, ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) abzusetzen. Bei Patienten, die keine Behandlung mit ACE-Hemmern oder ARB erhalten, wird die Dosis von Eplerenon um 25-50 mg pro Tag verringert. Ebenso sollte bei Patienten unter Monotherapie mit Eplerenon, die sehr hohe Reninkonzentrationen und/oder symptomatische Hypotonie entwickeln, die Eplerenon-Dosis um 25-50 mg pro Tag verringert werden. Patienten, die mit der maximalen Eplerenon-Dosis keinen optimalen Blutdruck erreichen, werden mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten fortfahren. Es wird erwartet, dass Kreatinin bei einigen Patienten ansteigt, was eine verminderte renale Hyperfiltration widerspiegelt, die für Patienten mit unbehandelter PA charakteristisch ist. In diesen Fällen sollte die Eplerenon-Dosis nicht automatisch reduziert werden und sollte nur in Fällen mit stark verschlechterter GFR (> 1,5 vom Ausgangswert) in Erwägung gezogen werden.

Nachverfolgen

Die gesamte Nachbeobachtungszeit beträgt 24 Monate. Für Patienten im MRA-Arm besteht die Möglichkeit, nach 12 Monaten zu wechseln (sich für eine Operation zu entscheiden). Die Teilnehmer werden während der gesamten Studie mindestens 7 Mal nachbeobachtet.

Zielparameter

Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt ist der Unterschied in der Verbesserung der Lebensqualität zwischen chirurgisch und medikamentös behandelten Patienten nach 12 Monaten, gemessen mit EQ5D (Gesamtpunktzahl und VAS-Skala).

Sekundäre Endpunkte: Die sekundären Endpunkte sind: 1) Unterschied in der Verbesserung der Lebensqualität nach 24 Monaten, bewertet mit EQ5D, 2) Unterschied in der Verbesserung der Lebensqualität nach 12 und 24 Monaten, bewertet mit dem SF-36/RAND-36-Fragebogen, 3) Der Anteil der Patienten mit vollständigem, teilweisem und fehlendem Erfolg der klinischen und biochemischen Ergebnisse (basierend auf Blutdruck, Verwendung von Antihypertensiva, Plasmakalium, Plasmarenin und Plasmaaldosteron 1) gemäß den PASO-Kriterien (15) bei 12 und 24 Monate, 4) kardiovaskuläres Risikoprofil nach 12 und 24 Monaten, 5) Unterschied in der linksventrikulären Masse in der Echokardiographie nach 12 und 24 Monaten, 6) Unterschied in der Nierenfunktion, bewertet durch Messung der eGFR und der Albuminausscheidung im Urin nach 12 und 24 Monaten, und 7 ) gesellschaftliche Gesamtkosten

Statistik und Leistungsberechnung

Die Unterschiede in den Behandlungseffekten zwischen den beiden Gruppen werden mit dem gepaarten t-Test und dem exakten Fisher-Test sowie Regressionsanalysen mit Anpassungen für Alter, Geschlecht, Dauer der Hypertonie sowie Blutdruck und Anzahl der blutdrucksenkenden Medikamente zu Studienbeginn analysiert.

Für die Leistungsberechnung verwendeten wir Lebensqualitätsdaten von Velema et al. (EQ-5D) und Ahmedet al. (RAND SF-36) . Bei einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Aussagekraft von 80 % ist der Einschluss von 50–54 Probanden erforderlich (25–27 Probanden in jedem Behandlungsarm), um einen Unterschied zwischen chirurgisch und medikamentös behandelten Patienten festzustellen. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 20 % wird die Aufnahme auf 80 Fächer festgelegt (d. h. 40 in jedem Behandlungsarm).

Um die externe Validität sicherzustellen, wird in jedem Zentrum ein Screening-Protokoll geführt.

Klinische Vorteile

Aktuelle Behandlungsrichtlinien befürworten eine chirurgische Behandlung bei Patienten mit einseitiger Erkrankung. Da AVS jedoch nicht immer erfolgreich und nicht allgemein verfügbar ist, wird Patienten mit PA oft eine lebenslange medizinische Behandlung vorgezogen, ohne dass versucht wird, herauszufinden, ob sie Kandidaten für eine kurative chirurgische Behandlung sind. Es ist daher von großer Bedeutung zu untersuchen, ob eine medikamentöse Behandlung bei diesen Patienten genauso wirksam ist wie eine Operation. Derzeit fehlt ein Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen chirurgischen und medizinischen Behandlungen für Patienten mit einseitiger PA.

Wenn sich herausstellt, dass die medizinische Behandlung bei Patienten mit einseitiger dominanter Erkrankung genauso effizient und sicher ist wie die chirurgische Behandlung, wird eine große Anzahl von Patienten weltweit von der Studie profitieren. Dies betrifft Patienten, die in Zentren behandelt werden, in denen AVS nicht verfügbar ist, Patienten, bei denen das AVS nicht erfolgreich war, sowie Patienten mit einseitiger dominanter PA, die nicht als Kandidaten für einen chirurgischen Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse der Studie haben daher ein großes Potenzial, schnell in die klinische Praxis umgesetzt zu werden.

Ethische Überlegungen

Das wichtigste ethische Problem, das es anzuerkennen gilt, ist, dass die Hälfte der Patienten für eine medizinische Behandlung randomisiert werden, d. h. sie erhalten keine chirurgische Behandlung, die derzeit als Behandlungsstandard für einseitige PA gilt. Die Gründe, die Studie jedoch als ethisch zu betrachten, sind: a) Die medizinische Behandlung mit Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten für Patienten mit bilateraler PA ist wirksam und sicher, b) Vor der Teilnahme werden umfassende Informationen über die Studie bereitgestellt, c) Die Teilnahme ist freiwillig, d) Nach 12 Monaten haben alle medizinisch behandelten Patienten die Möglichkeit, sich einer chirurgischen Behandlung zu unterziehen, d.h. Adrenalektomie.

Die Studie wurde am 3. Juni 2020 von der regionalen Forschungsethikkommission in Göteborg, Schweden, genehmigt (DNR 2020-02008).