Yksipuolinen primaarinen aldosteronismi, mineralokortikoidiantagonistit vs. kirurginen hoito (UPA-MEST)

Tausta

Primaarinen aldosteronismi (PA) johtuu lisämunuaishormonin aldosteronin liiallisesta erittymisestä ja on yleisin sekundaarisen verenpainetaudin syy. PA:n arvioitu esiintyvyys on 5-13 % verenpainepotilaista.

Puolessa tapauksista PA johtuu aldosteronin yksipuolisesta liikaerityksestä, yleisimmin aldosteronia tuottavasta adenoomasta. Molempien lisämunuaisten ylituotantoa havaitaan toisella puoliskolla, mikä johtuu yleensä kahdenvälisestä idiopaattisesta hyperplasiasta. Yksipuolista lisämunuaisten poistoa pidetään yksipuolisen PA:n ja mineralokortikoidireseptoriantagonistien (MRA:iden, ts. spironolaktoni tai eplerenoni) valintahoitona molemminpuolisessa PA:ssa. Hoitamaton PA liittyy huomattavasti lisääntyneeseen riskiin useisiin samanaikaisiin sairauksiin, erityisesti sydän- ja verisuonisairauksiin ja munuaisten vajaatoimintaan, sekä kuolemaan.

Tutkimuksia, joissa verrataan PA:n kirurgista ja lääketieteellistä hoitoa, on vähän. Äskettäinen meta-analyysi kuitenkin osoitti, että kardiovaskulaarinen tulos on parempi kirurgisesti kuin lääketieteellisesti hoidetuilla potilailla. Lisäksi elämänlaatu näyttää paranevan enemmän leikkauksen jälkeen, ja verenpainetta alentavien lääkkeiden tarve ja yleinen terveydenhuollon kulutus näyttävät olevan pienempi leikkauksen jälkeen. MRA:n suboptimaalinen annostelu on kuitenkin yleistä lääketieteellisesti hoidetuilla PA-potilailla, mikä tekee reilun vertailun kirurgisesti hoidettujen potilaiden välillä vaikeaksi.

Lisämunuaisen laskimonäytteen otto (AVS) on tarpeen, jotta voidaan tunnistaa ehdokkaita kirurgiseen hoitoon yksipuolisen taudin vahvistamiseksi. AVS on kuitenkin teknisesti vaativa toimenpide, jonka keskimääräinen onnistumisprosentti erikoistumattomissa keskuksissa on vain 32 %. Tämä ja se tosiasia, että AVS ei ole laajalti saatavilla, viittaa siihen, että huomattavaa määrää potilaista, joilla on yksipuolinen PA, ei koskaan tunnisteta, eikä niitä siksi harkita kirurgiseen hoitoon.

Perustelut, päämäärä ja hypoteesit

Edellä esitetyn perusteella lääketieteellisestä MRA-hoidosta on tullut de facto standardihoito monille potilaille, joilla on yksipuolinen PA, huolimatta havainnointitutkimuksista, jotka osoittavat, että kirurginen hoito on tehokkaampaa kardiovaskulaaristen tulosten, elämänlaadun ja lääkekuorman parantamisen kannalta. ja että se on kustannustehokkaampaa.

Tässä yhteydessä tutkijat ovat suunnitelleet prospektiivisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa pyrimme vertailemaan yksipuolisen PA:n lääketieteellistä ja kirurgista hoitoa. Tutkijan päähypoteesi on, että kirurginen hoito (adrenalektomia; standardihoito) johtaa parempaan elämänlaatuun vuoden seurannassa verrattuna eplerenonihoitoon (interventio) potilailla, joilla on yksipuolinen PA.

Toissijaiset hypoteesit ovat: Kirurginen hoito on tehokkaampaa kuin lääkehoito yksipuolisessa PA:ssa a) verenpainetta alentavan vaikutuksen, b) kardiometabolisen riskiprofiilin paranemisen ja c) terveydenhuollon kulutuksen (kustannustehokkuuden) suhteen.

Opintojen suunnittelu

UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralokortikoidi antagonistit versusSurgical Treatment) -tutkimus on sokkoutettu, prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Kahdeksankymmentä potilasta satunnaistetaan joko hoitamaan kirurgisesti toispuolisella lisämunuaisen poistolla tai saamaan lääketieteellistä hoitoa eplerenonilla. 12 kuukauden seurannan jälkeen lääketieteellisesti hoidetut potilaat voivat joko jatkaa lääketieteellistä hoitoa tai olla leikattu yksipuolisella lisämunuaisen poistolla.

Osallistujat

Osallistuu 80 potilasta, joilla on vahvistettu yksipuolinen PA, iältään 18-70 vuotta.

Inkluusio ja satunnaistaminen

Kun yksipuolinen PA on varmistunut, potilaille tiedotetaan sairaudesta suullisesti ja kirjallisilla tiedoilla tutkimuksesta ja pyydetään osallistumaan.

Satunnaistaminen tehdään satunnaisesti permutoiduilla lohkoilla, jotka on luotu käyttämällä vapaasti saatavilla olevaa ohjelmistoa (www.randomizer.org).

Hoidot

Kirurginen hoito: Minimaalisesti invasiivinen leikkaus suoritetaan lateraalisella transperitoneaalisella lähestymistavalla tai posteriorisella retroperitoneaalisella lähestymistavalla, robottiavusta tai ilman, kirurgin mieltymyksen mukaan. Kaliumsubstituutio > 7,5 g vähenee 50 % leikkauksen jälkeisenä päivänä (POD) 1 ja lopetetaan POD 2:na. Kaliumsubstituutio < 7,5 g lopetetaan POD 1:ssä. Leikkausta edeltävä verenpainelääkitys titrataan tavoiteverenpaineeseen 140 /90 mmHg (14) tai vähemmän. Adenooman ja hyperplasian erottamiseen käytetään immunohistokemiallista menetelmää, jossa käytetään monoklonaalisia vasta-aineita, jotka tunnistavat entsyymit CYP11B1 ja B2.

Lääketieteellinen hoito: Eplerenonin aloitusannos on 25 mg kahdesti vuorokaudessa. Annosta nostetaan 50 mg:lla joka neljäs viikko, kunnes systolinen verenpaine 140 mmHg ja diastolinen verenpaine 90 mmHg tai sitä alhaisempi on saavutettu ja biokemiallinen kontrolli (plasman reniini yli vertailualueen keskikohdan, eli > ~20 mIU/ L) saavutetaan ja/tai hyperkalemia kehittyy. Eplerenonin enimmäisannos on 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Eplerenoniannoksen titrauksen aikana muiden verenpainelääkkeiden annoksia pienennetään tai ne lopetetaan, jos mahdollista. Myös kaliumkorvaus tulee lopettaa. Potilailla, joille kehittyy merkittävä hyperkalemia (> 4,6 mmol/l), ensimmäinen vaihe on ACE:n estäjien ja/tai angiotensiini II -reseptorin salpaajan (ARB) lopettaminen. Potilailla, jotka eivät saa ACE:n estäjiä tai ARB-hoitoa, eplerenoniannosta pienennetään 25-50 mg:lla vuorokaudessa. Samoin eplerenonin monoterapiaa saavien potilaiden, joille kehittyy erittäin korkeat reniinipitoisuudet ja/tai oireinen hypotensio, eplerenoniannosta tulee pienentää 25-50 mg päivässä. Potilaat, jotka eivät saavuta optimaalista verenpainetta eplerenonin enimmäisannoksella, jatkavat muiden verenpainelääkkeiden käyttöä. On odotettavissa, että kreatiniini nousee joillakin potilailla, mikä kuvastaa heikentynyttä munuaisten hyperfiltraatiota, joka on tyypillistä hoitamatonta PA:ta sairastaville potilaille. Näissä tapauksissa eplerenoniannosta ei tule automaattisesti pienentää, ja sitä tulee harkita vain tapauksissa, joissa GFR huononee vakavasti (> 1,5 lähtöarvosta).

Seuranta

Kokonaisseuranta-aika on 24 kuukautta. MRA-haaran potilailla on mahdollisuus siirtyä (valitsemaan leikkaus) 12 kuukauden kuluttua. Osallistujia seurataan vähintään 7 kertaa koko tutkimuksen ajan.

Tulostoimenpiteet

Ensisijainen päätetapahtuma: Ensisijainen päätetapahtuma on ero elämäntilanteen paranemisessa kirurgisesti ja lääketieteellisesti hoidettujen potilaiden välillä 12 kuukauden kohdalla mitattuna EQ5D:llä (kokonaispistemäärä ja VAS-asteikko).

Toissijaiset päätetapahtumat: Toissijaiset päätetapahtumat ovat: 1) Ero elämänlaadun paranemisessa 24 kuukauden kohdalla, arvioituna EQ5D:llä, 2) ero elämänlaadun paranemisessa 12 ja 24 kuukauden kohdalla, arvioituna SF-36/RAND-36-kyselylomakkeella, 3) Niiden potilaiden osuus, joilla kliiniset ja biokemialliset tulokset ovat onnistuneet täydellisesti, osittain tai puuttuvat (perustuu verenpaineeseen, verenpainelääkkeiden käyttöön, plasman kaliumiin, plasman reniiniin ja plasman aldosteroniarvoon 1) PASO-kriteerien (15) mukaan klo 12 ja 24 kuukautta, 4) kardiovaskulaarinen riskiprofiili 12 ja 24 kuukauden kohdalla, 5) ero vasemman kammion massassa kaikukardiografiassa 12 ja 24 kuukauden kohdalla, 6) ero munuaisten toiminnassa mitattuna mittaamalla eGFR ja virtsan albumiinin erittyminen 12 ja 24 kuukauden kohdalla ja 7 ) yhteiskunnalliset kokonaiskustannukset

Tilastot ja teholaskenta

Hoitovaikutusten eroa näiden kahden ryhmän välillä analysoidaan pari-t-testillä ja Fisherin eksaktitestillä sekä regressioanalyyseillä, joissa on mukautuksia iän, sukupuolen, verenpainetaudin keston sekä verenpaineen ja verenpainelääkkeiden määrän mukaan.

Tehon laskennassa käytimme Velema et al. (EQ-5D) ja Ahmedet ai. (RAND SF-36) . Merkitystasolla 5 % ja teholla 80 % tarvitaan 50–54 koehenkilön sisällyttäminen (25–27 koehenkilöä kussakin hoitohaarassa), jotta voidaan havaita ero kirurgisesti ja lääketieteellisesti hoidettujen potilaiden välillä. Ottaen huomioon 20 %:n keskeyttämisprosentin mukaan ottaminen on asetettu 80 koehenkilölle (ts. 40 kussakin hoitohaarassa).

Ulkoisen voimassaolon varmistamiseksi jokaisessa keskuksessa pidetään seulontapäiväkirjaa.

Kliiniset hyödyt

Nykyaikaiset hoitoohjeet suosittelevat kirurgista hoitoa potilaille, joilla on yksipuolinen sairaus. Koska AVS ei kuitenkaan aina ole onnistunut eikä laajalti saatavilla, elinikäistä lääketieteellistä hoitoa suositellaan usein PA-potilaille ilman yrityksiä selvittää, ovatko he ehdokkaita parantavaan kirurgiseen hoitoon. Siksi on erittäin tärkeää tutkia, onko lääkehoito näillä potilailla yhtä tehokasta kuin leikkaus. Tällä hetkellä yksipuolisen PA-potilaiden kirurgisten ja lääketieteellisten hoitojen vertailua ei ole tehty.

Jos osoittautuu, että lääkehoito on yhtä tehokasta ja turvallista kuin kirurginen hoito potilaille, joilla on yksipuolinen hallitseva sairaus, suuri joukko potilaita maailmanlaajuisesti hyötyy tutkimuksesta. Tämä koskee potilaita, joita hoidetaan keskuksissa, joissa AVS ei ole saatavilla, potilaita, joiden AVS ei ole onnistunut, sekä potilaita, joilla on yksipuolinen hallitseva PA ja joita ei pidetä ehdokkaina kirurgiseen toimenpiteeseen. Siten tutkimuksen tuloksilla on suuret mahdollisuudet ottaa nopeasti käyttöön kliinisessä käytännössä.

Eettiset näkökohdat

Tärkein tunnustettava eettinen seikka on, että puolet potilaista satunnaistetaan saamaan lääketieteellistä hoitoa, eli he eivät saa kirurgista hoitoa, jota pidetään tällä hetkellä yksipuolisen PA:n hoitotavana. Syyt kokeen katsomiselle eettisenä ovat kuitenkin seuraavat: a) Lääketieteellinen hoito mineralokortikoidireseptorin salpaajilla potilailla, joilla on molemminpuolinen PA, on tehokasta ja turvallista, b) perusteelliset tiedot tutkimuksesta annetaan ennen osallistumista, c) Osallistuminen on vapaaehtoista, d) 12 kuukauden kuluttua kaikilla lääketieteellisesti hoidetuilla potilailla on mahdollisuus saada leikkaushoitoa eli lisämunuaisten poistoa.

Tutkimuksen hyväksyi Göteborgin alueellinen tutkimusetiikkakomitea 3.6.2020 (DNR 2020-02008).