Aldosteronismo Primário Unilateral, Antagonistas Mineralocorticóides Versus Tratamento Cirúrgico (UPA-MEST)

Fundo

O aldosteronismo primário (AP) é causado pela hipersecreção do hormônio adrenal aldosterona e é a causa mais comum de hipertensão secundária. A prevalência estimada de PA é de 5-13% na população hipertensa.

Em metade dos casos, a PA é causada por hipersecreção unilateral de aldosterona, mais comumente de um adenoma produtor de aldosterona. A superprodução de ambas as adrenais é observada na outra metade, geralmente causada por hiperplasia idiopática bilateral. A adrenalectomia unilateral é considerada o tratamento de escolha para AP unilateral e antagonistas dos receptores de mineralocorticóides (MRAs, ou seja, espironolactona ou eplerenona) para AP bilateral. A AP não tratada está associada a um risco muito aumentado para várias comorbidades, especialmente doenças cardiovasculares e insuficiência renal, bem como morte.

Estudos comparando o tratamento cirúrgico e clínico para AP são escassos. No entanto, uma meta-análise recente indicou que o resultado cardiovascular é melhor em pacientes tratados cirurgicamente do que clinicamente. Além disso, a qualidade de vida parece melhorar mais após a cirurgia, e a necessidade de medicamentos anti-hipertensivos e o consumo geral de cuidados com a saúde parecem ser menores após a cirurgia. No entanto, a dosagem subótima de ARM é comum em pacientes tratados clinicamente com PA, o que dificulta uma comparação justa entre pacientes tratados cirurgicamente.

Para identificar os candidatos ao tratamento cirúrgico, é necessária a amostragem venosa adrenal (AVS) para confirmar a doença unilateral. No entanto, a AVS é um procedimento tecnicamente exigente, com taxa média de sucesso em centros não especializados de apenas 32% . Isso, e o fato de o AVS não estar amplamente disponível, sugere que um número substancial de pacientes com PA unilateral nunca é identificado e, portanto, não é considerado para tratamento cirúrgico.

Justificativa, objetivo e hipóteses

Diante do exposto, o tratamento médico com ARM tornou-se o tratamento padrão de fato para um grande número de pacientes com AP unilateral, apesar de estudos observacionais indicarem que o tratamento cirúrgico é mais eficaz em termos de melhora do desfecho cardiovascular, qualidade de vida e carga de medicamentos, e que é mais rentável.

Neste contexto, os investigadores desenharam um estudo prospectivo randomizado controlado onde pretendemos comparar o tratamento médico e cirúrgico para PA unilateral. A principal hipótese do investigador é que o tratamento cirúrgico (adrenalectomia; tratamento padrão) resulta em melhor qualidade de vida em um ano de acompanhamento em comparação com o tratamento médico com eplerenona (intervenção) em pacientes com PA unilateral.

As hipóteses secundárias são: O tratamento cirúrgico é mais eficaz do que o tratamento médico para AP unilateral em relação a a) efeito anti-hipertensivo, b) melhora no perfil de risco cardiometabólico ec) consumo de cuidados de saúde (custo-eficiência).

Design de estudo

O estudo UPA-MEST (aldosteronismo primário unilateral - antagonistas MinEralocorticoid versus tratamento cirúrgico) é um estudo não cego, prospectivo, randomizado e controlado. Oitenta pacientes serão randomizados para serem tratados cirurgicamente com adrenalectomia unilateral ou para receber tratamento médico com eplerenona. Após 12 meses de acompanhamento, os pacientes tratados clinicamente poderão continuar com o tratamento médico ou ser operados com adrenalectomia unilateral.

participantes

Participarão 80 pacientes com PA unilateral confirmada, com idade entre 18 e 70 anos.

Inclusão e randomização

Após a confirmação da AP unilateral, quando os pacientes forem informados sobre a doença, os mesmos serão informados oralmente e com informações por escrito sobre o estudo e convidados a participar.

A randomização será feita com blocos aleatórios permutados, gerados por meio de um software disponível gratuitamente (www.randomizer.org).

Tratamentos

Tratamento cirúrgico: A cirurgia minimamente invasiva é realizada por via transperitoneal lateral ou retroperitoneal posterior, com ou sem auxílio robótico, de acordo com a preferência do cirurgião. A substituição de potássio > 7,5 g será reduzida em 50% no dia pós-operatório (DPO) 1 e descontinuada no DPO 2. A substituição de potássio < 7,5 g será descontinuada no DPO 1. A medicação anti-hipertensiva pré-operatória será titulada para uma meta de pressão arterial de 140 /90 mmHg (14) ou inferior. O método imuno-histoquímico, utilizando anticorpos monoclonais identificando as enzimas CYP11B1 e B2, será utilizado para diferenciar entre adenoma e hiperplasia.

Tratamento médico: A dose inicial de eplerenona é de 25 mg duas vezes ao dia. A dose será aumentada em 50 mg a cada quatro semanas até que a pressão arterial sistólica de 140 mmHg e a pressão arterial diastólica de 90 mmHg ou inferior sejam alcançadas e o controle bioquímico (renina plasmática acima do meio da faixa de referência, ou seja, > ~20 mIU/ L) é atingido e/ou desenvolve hipercalemia. A dose máxima de eplerenona é de 300 mg duas vezes ao dia. Durante a titulação da dose de eplerenona, as doses de outros medicamentos anti-hipertensivos serão reduzidas ou, se possível, descontinuadas. Além disso, a reposição de potássio deve ser descontinuada. Em pacientes que desenvolvem hipercalemia significativa (>4,6 mmol/L), o primeiro passo é descontinuar os inibidores da ECA e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA). Em pacientes que não recebem tratamento com inibidores da ECA ou BRA, a dose de eplerenona será diminuída em 25-50 mg por dia. Da mesma forma, pacientes em monoterapia com eplerenona que desenvolvem concentrações muito altas de renina e/ou hipotensão sintomática, a dose de eplerenona deve ser diminuída em 25-50 mg por dia. Os pacientes que não atingirem a pressão arterial ideal com a dose máxima de eplerenona continuarão com outros medicamentos anti-hipertensivos. Espera-se que a creatinina aumente em alguns pacientes, refletindo a diminuição da hiperfiltração renal que é característica de pacientes com PA não tratada. Nesses casos, a dose de eplerenona não deve ser reduzida automaticamente, devendo ser considerada apenas em casos de piora grave da TFG (>1,5 do valor basal).

Seguir

O tempo total de acompanhamento é de 24 meses. Para pacientes no braço de MRA, haverá a possibilidade de cruzar (optar pela cirurgia) após 12 meses. Os participantes serão acompanhados em pelo menos 7 ocasiões ao longo do estudo.

Medidas de resultado

Endpoint primário: O endpoint primário é a diferença na melhora da qualidade de vida entre pacientes tratados cirurgicamente e clinicamente em 12 meses, medido com EQ5D (pontuação total e escala VAS).

Desfechos secundários: Os objetivos secundários são: 1) Diferença na melhora da qualidade de vida aos 24 meses, avaliada com EQ5D, 2) Diferença na melhora da qualidade de vida aos 12 e 24 meses, avaliada com o questionário SF-36/RAND-36, 3) A proporção de pacientes com sucesso completo, parcial e ausente de resultados clínicos e bioquímicos (com base na pressão arterial, uso de drogas anti-hipertensivas, potássio plasmático, renina plasmática e aldosterona plasmática 1) de acordo com os critérios PASO (15) em 12 e 24 meses, 4) perfil de risco cardiovascular aos 12 e 24 meses, 5) diferença na massa ventricular esquerda na ecocardiografia aos 12 e 24 meses, 6) diferença na função renal, avaliada pela medição da eGFR e excreção de albumina urinária aos 12 e 24 meses, e 7 ) custo social total

Estatísticas e cálculo de potência

A diferença nos efeitos do tratamento entre os dois grupos será analisada com teste t pareado e teste exato de Fisher, bem como análises de regressão com ajustes para idade, sexo, duração da hipertensão, bem como pressão arterial e número de drogas anti-hipertensivas no início do estudo.

Para cálculo de potência, usamos dados de qualidade de vida de Velema et al. (EQ-5D) e Ahmedet al. (RAND SF-36) . Com um nível de significância de 5% e poder de 80%, é necessária a inclusão de 50-54 indivíduos (25-27 indivíduos em cada braço de tratamento) para detectar uma diferença entre pacientes tratados cirurgicamente e clinicamente. Permitindo uma taxa de abandono de 20%, a inclusão é definida para 80 indivíduos (ou seja, 40 em cada braço de tratamento).

Para garantir a validade externa, um registro de triagem será mantido em cada centro.

Benefícios clínicos

As diretrizes contemporâneas de tratamento defendem o tratamento cirúrgico em pacientes com doença unilateral. No entanto, como o AVS nem sempre é bem-sucedido e não está amplamente disponível, o tratamento médico vitalício é frequentemente preferido para pacientes com AP, sem nenhuma tentativa de descobrir se eles são candidatos a tratamento cirúrgico curativo. Portanto, é de grande importância investigar se o tratamento médico é tão eficaz quanto a cirurgia nesses pacientes. Atualmente, falta uma comparação direta entre tratamentos cirúrgicos e médicos para pacientes com PA unilateral.

Se o tratamento médico for tão eficiente e seguro quanto o tratamento cirúrgico para pacientes com doença dominante unilateral, um grande número de pacientes em todo o mundo se beneficiará do estudo. Isso diz respeito a pacientes tratados em centros onde o AVS não está disponível, pacientes onde o AVS não foi bem-sucedido, bem como pacientes com AP dominante unilateral que não são considerados candidatos à intervenção cirúrgica. Assim, os resultados do estudo têm grande potencial para serem rapidamente implementados na prática clínica.

Considerações éticas

A principal questão ética a reconhecer é que metade dos pacientes será randomizada para receber tratamento médico, ou seja, não receberá tratamento cirúrgico que atualmente é considerado o padrão de atendimento para PA unilateral. No entanto, as razões para considerar o estudo ético são: a) O tratamento médico com antagonista do receptor de mineralocorticoide para pacientes com AP bilateral é eficaz e seguro, b) Informações completas sobre o estudo serão fornecidas antes da participação, c) A participação é voluntária, d) Após 12 meses, todos os pacientes tratados clinicamente terão a opção de receber tratamento cirúrgico, ou seja, adrenalectomia.

O estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Ética em Pesquisa em Gotemburgo, Suécia, em 3 de junho de 2020 (DNR 2020-02008).