Unilateral primær aldosteronisme, mineralokortikoidantagonister versus kirurgisk behandling (UPA-MEST)

Bakgrunn

Primær aldosteronisme (PA) er forårsaket av hypersekresjon av binyrehormonet aldosteron og er den vanligste årsaken til sekundær hypertensjon. Den estimerte prevalensen av PA er 5-13 % i den hypertensive befolkningen.

I halvparten av tilfellene er PA forårsaket av ensidig hypersekresjon av aldosteron, oftest fra et aldosteronproduserende adenom. Overproduksjon fra begge binyrene sees i den andre halvdelen, vanligvis forårsaket av bilateral idiopatisk hyperplasi. Unilateral adrenalektomi anses å være den foretrukne behandlingen for unilaterale PA og mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA, dvs. spironolakton eller eplerenon) for bilateral PA. Ubehandlet PA er assosiert med en sterkt økt risiko for flere komorbiditeter, spesielt hjerte- og karsykdommer og nyresvikt, samt død.

Studier som sammenligner kirurgisk og medisinsk behandling for PA er knappe. Likevel indikerte en fersk metaanalyse at kardiovaskulært utfall er bedre hos kirurgisk enn medisinsk behandlede pasienter. I tillegg ser det ut til at livskvaliteten blir bedre etter operasjonen, og behovet for antihypertensive medisiner og det totale helseforbruket ser ut til å være lavere etter operasjonen. Imidlertid er suboptimal dosering av MRA vanlig hos medisinsk behandlede pasienter med PA, noe som gjør en rettferdig sammenligning mellom kirurgisk behandlede pasienter vanskelig.

For å identifisere kandidater for kirurgisk behandling, er adrenal venøs prøvetaking (AVS) nødvendig for å bekrefte ensidig sykdom. AVS er imidlertid en teknisk krevende prosedyre, med en gjennomsnittlig suksessrate i ikke-spesialiserte sentre på bare 32 %. Dette, og det faktum at AVS ikke er allment tilgjengelig, antyder at et betydelig antall pasienter med unilateral PA aldri blir identifisert og dermed ikke vurdert for kirurgisk behandling.

Begrunnelse, mål og hypoteser

Gitt ovenstående, har medisinsk behandling med MRA blitt de-facto standardbehandlingen for et stort antall pasienter med unilateral PA, til tross for observasjonsstudier som indikerer at kirurgisk behandling er mer effektiv når det gjelder å forbedre kardiovaskulært resultat, livskvalitet og legemiddelmengde, og at det er mer kostnadseffektivt.

I denne sammenhengen har etterforskerne designet en prospektiv randomisert kontrollert studie der vi tar sikte på å sammenligne medisinsk og kirurgisk behandling for ensidig PA. Etterforskerens hovedhypotese er at kirurgisk behandling (adrenalektomi; standardbehandling) gir bedre livskvalitet ved ett års oppfølging sammenlignet med medisinsk behandling med eplerenon (intervensjon) hos pasienter med unilateral PA.

De sekundære hypotesene er: Kirurgisk behandling er mer effektiv enn medisinsk behandling for unilateral PA når det gjelder a) antihypertensiv effekt, b) forbedring av kardiometabolsk risikoprofil, og c) forbruk av helsetjenester (kostnadseffektivitet).

Studere design

UPA-MEST-studien (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versusSurgical Treatment) er en ublindet, prospektiv, randomisert, kontrollert studie. Åtti pasienter vil bli randomisert til enten å bli behandlet kirurgisk med ensidig adrenalektomi eller å få medisinsk behandling med eplerenon. Etter 12 måneders oppfølging vil medisinsk behandlede pasienter enten kunne fortsette med medisinsk behandling eller opereres med ensidig adrenalektomi.

Deltakere

80 pasienter med bekreftet ensidig PA, i alderen 18-70 år vil delta.

Inkludering og randomisering

Etter at ensidig PA er bekreftet, når pasientene vil bli informert om sykdommen, vil pasientene bli informert muntlig, og med skriftlig informasjon om studien, og bedt om å delta.

Randomisering vil bli gjort med tilfeldige permuterte blokker, generert ved å bruke en fritt tilgjengelig programvare (www.randomizer.org).

Behandlinger

Kirurgisk behandling: Minimalt invasiv kirurgi utføres via lateral transperitoneal tilnærming eller posterior retroperitoneal tilnærming, med eller uten robotassistanse, i henhold til kirurgens preferanser. Kaliumsubstitusjon > 7,5 g vil reduseres med 50 % på postoperativ dag (POD) 1, og seponeres på POD 2. Kaliumsubstitusjon < 7,5 g vil bli seponert på POD 1. Preoperativ antihypertensiv medisin titreres til et målblodtrykk på 140 /90 mmHg (14) eller lavere. Immunhistokjemisk metode, ved bruk av monoklonale antistoffer som identifiserer enzymene CYP11B1 og B2, vil bli brukt for å skille mellom adenom og hyperplasi.

Medisinsk behandling: Startdosen av eplerenon er 25 mg to ganger daglig. Dosen økes med 50 mg hver fjerde uke inntil systolisk blodtrykk på 140 mmHg og diastolisk blodtrykk på 90 mmHg eller lavere er nådd og biokjemisk kontroll (plasma renin over midten av referanseområdet, dvs. > ~20 mIU/ L) oppnås og/eller hyperkalemi utvikles. Maksimal dose av eplerenon er 300 mg to ganger daglig. Under eplerenondosetitrering vil dosene av andre antihypertensive medisiner reduseres eller om mulig seponeres. Kaliumerstatning bør også avbrytes. Hos pasienter som utvikler signifikant hyperkalemi (>4,6 mmol/L), er det første trinnet å seponere ACE-hemmere og/eller angiotensin II-reseptorblokker (ARB). Hos pasienter som ikke får behandling med ACE-hemmere eller ARB, vil dosen av eplerenon reduseres med 25-50 mg per dag. Tilsvarende bør pasienter på monoterapi med eplerenon som utvikler svært høye reninkonsentrasjoner og/eller symptomatisk hypotensjon, dosen av eplerenon reduseres med 25-50 mg per dag. Pasienter som ikke oppnår optimalt blodtrykk på maksimal eplerenondose vil fortsette med andre antihypertensive medisiner. Det forventes at kreatinin vil øke hos noen pasienter, noe som reflekterer redusert nyrehyperfiltrering som er karakteristisk for pasienter med ubehandlet PA. I disse tilfellene bør ikke eplerenondosen reduseres automatisk, og bør kun vurderes i tilfeller med alvorlig forverring av GFR (>1,5 fra utgangsverdien).

Følge opp

Total oppfølgingstid er 24 måneder. For pasienter i MRA-armen vil det være mulighet for å gå over (velge operasjon) etter 12 måneder. Deltakerne vil bli fulgt ved minst 7 anledninger gjennom hele studien.

Utfallsmål

Primært endepunkt: Det primære endepunktet er forskjellen i forbedring av QoL mellom kirurgisk og medisinsk behandlede pasienter ved 12 måneder, målt med EQ5D (totalskår og VAS-skalaen).

Sekundære endepunkter: De sekundære endepunktene er: 1) Forskjell i forbedring av QoL ved 24 måneder, evaluert med EQ5D, 2) Forskjell i forbedring av QoL ved 12 og 24 måneder, evaluert med SF-36/RAND-36 spørreskjema, 3) Andelen pasienter med fullstendig, delvis og fraværende suksess av kliniske og biokjemiske utfall (basert på blodtrykk, bruk av antihypertensiva, plasmakalium, plasmarenin og plasmaaldosteron 1) i henhold til PASO-kriteriene (15) ved 12 og 24 måneder, 4) kardiovaskulær risikoprofil ved 12 og 24 måneder, 5) forskjell i venstre ventrikkelmasse ved ekkokardiografi ved 12 og 24 måneder, 6) forskjell i nyrefunksjon, evaluert ved å måle eGFR og urinalbuminutskillelse ved 12 og 24 måneder, og 7 ) total samfunnskostnad

Statistikk og effektberegning

Forskjeller i behandlingseffekter mellom de to gruppene vil bli analysert med paret t-test og Fishers eksakte test, samt regresjonsanalyser med justeringer for alder, kjønn, varighet av hypertensjon, samt blodtrykk og antall antihypertensive legemidler ved baseline.

For kraftberegning brukte vi livskvalitetsdata fra Velema et al. (EQ-5D) og Ahmedet al. (RAND SF-36) . Med et signifikansnivå på 5 % og kraft på 80 %, er det nødvendig med inkludering av 50-54 forsøkspersoner (25-27 forsøkspersoner i hver behandlingsarm) for å oppdage en forskjell mellom kirurgisk og medisinsk behandlede pasienter. For å tillate en frafallsrate på 20 %, er inkludering satt til 80 fag (dvs. 40 i hver behandlingsarm).

For å sikre ekstern validitet vil det føres en screeningslogg ved hvert senter.

Kliniske fordeler

Moderne behandlingsretningslinjer tar til orde for kirurgisk behandling hos pasienter med ensidig sykdom. Men siden AVS ikke alltid er vellykket, og ikke er allment tilgjengelig, foretrekkes ofte livslang medisinsk behandling for pasienter med PA, uten noen forsøk på å finne ut om de er kandidater for kurativ kirurgisk behandling. Det er derfor av stor betydning å undersøke om medisinsk behandling er like effektiv som kirurgi hos disse pasientene. Foreløpig mangler en head to head sammenligning av kirurgiske versus medisinske behandlinger for pasienter med ensidig PA.

Dersom det viser seg at medisinsk behandling er like effektiv og trygg som kirurgisk behandling for pasienter med ensidig dominerende sykdom, vil et stort antall pasienter verden over ha nytte av studien. Dette gjelder pasienter behandlet ved sentre der AVS ikke er tilgjengelig, pasienter der AVS ikke har vært vellykket samt pasienter med unilateral dominant PA som ikke anses som kandidater for kirurgisk inngrep. Dermed har studiens resultater et stort potensial for å raskt implementeres i klinisk praksis.

Etiske vurderinger

Det etiske hovedspørsmålet å erkjenne er at halvparten av pasientene vil bli randomisert til å motta medisinsk behandling, det vil si at de ikke vil motta kirurgisk behandling som i dag anses å være standardbehandling for ensidig PA. Årsakene til å vurdere studien som etisk er imidlertid: a) Medisinsk behandling med mineralokortikoid reseptorantagonist for pasienter med bilateral PA er effektiv og trygg, b) Grundig informasjon om studien vil bli gitt før deltakelse, c) Deltagelse er frivillig, d) Etter 12 måneder vil alle medisinsk behandlede pasienter ha mulighet til å få kirurgisk behandling, dvs. adrenalektomi.

Studien ble godkjent av Regional forskningsetisk komité i Gøteborg, Sverige 3. juni 2020 (DNR 2020-02008).