Jednostronny pierwotny aldosteronizm, antagoniści mineralokortykoidów a leczenie chirurgiczne (UPA-MEST)

Tło

Pierwotny hiperaldosteronizm (PA) jest spowodowany nadmiernym wydzielaniem aldosteronu, hormonu nadnerczy i jest najczęstszą przyczyną wtórnego nadciśnienia tętniczego. Szacowana częstość występowania PA wynosi 5-13% w populacji z nadciśnieniem tętniczym.

W połowie przypadków PA jest spowodowane jednostronnym nadmiernym wydzielaniem aldosteronu, najczęściej z gruczolaka produkującego aldosteron. Nadprodukcja z obu nadnerczy jest widoczna w drugiej połowie, zwykle spowodowana obustronnym przerostem idiopatycznym. Jednostronną adrenalektomię uważa się za leczenie z wyboru w jednostronnym PA i antagonistach receptora mineralokortykoidowego (MRA, tj. spironolakton lub eplerenon) w przypadku obustronnego PA. Nieleczona PA wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem kilku chorób współistniejących, zwłaszcza chorób układu krążenia i niewydolności nerek, a także zgonu.

Niewiele jest badań porównujących leczenie chirurgiczne i farmakologiczne PA. Niemniej jednak niedawna metaanaliza wykazała, że ​​rokowania sercowo-naczyniowe są lepsze u pacjentów leczonych chirurgicznie niż farmakologicznie. Ponadto wydaje się, że jakość życia poprawia się bardziej po operacji, a zapotrzebowanie na leki przeciwnadciśnieniowe i ogólna konsumpcja opieki zdrowotnej wydają się być niższe po operacji. Jednak suboptymalne dawkowanie MRA jest powszechne u leczonych zachowawczo pacjentów z PA, co utrudnia rzetelne porównanie między pacjentami leczonymi chirurgicznie.

Aby zidentyfikować kandydatów do leczenia chirurgicznego, konieczne jest pobranie próbki żyły nadnerczowej (AVS) w celu potwierdzenia choroby jednostronnej. Jednak AVS jest technicznie wymagającą procedurą, a średni wskaźnik powodzenia w niewyspecjalizowanych ośrodkach wynosi zaledwie 32%. To oraz fakt, że AVS nie jest powszechnie dostępny, sugeruje, że znaczna liczba pacjentów z jednostronnym PA nigdy nie jest identyfikowana, a tym samym nie jest brana pod uwagę do leczenia chirurgicznego.

Uzasadnienie, cel i hipotezy

Biorąc powyższe pod uwagę, leczenie zachowawcze MRA stało się de facto standardem leczenia dużej liczby pacjentów z jednostronnym PA, pomimo badań obserwacyjnych wskazujących, że leczenie chirurgiczne jest skuteczniejsze w zakresie poprawy wyników sercowo-naczyniowych, jakości życia i obciążenia lekami, i że jest to bardziej opłacalne.

W tym kontekście badacze zaprojektowali prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie, którego celem jest porównanie leczenia zachowawczego i chirurgicznego jednostronnego PA. Główną hipotezą badacza jest to, że leczenie chirurgiczne (adrenalektomia; leczenie standardowe) skutkuje lepszą jakością życia po roku obserwacji w porównaniu z leczeniem zachowawczym eplerenonem (interwencja) u pacjentów z jednostronnym PA.

Hipotezy drugorzędne są następujące: Leczenie chirurgiczne jest skuteczniejsze niż leczenie farmakologiczne jednostronnego PA w odniesieniu do a) efektu hipotensyjnego, b) poprawy profilu ryzyka kardiometabolicznego oraz c) zużycia opieki zdrowotnej (efektywność kosztowa).

Projekt badania

Badanie UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism – MinEralocorticoid antagonists versus Surgical Treatment) jest niezaślepionym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem. Osiemdziesięciu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do leczenia chirurgicznego z jednostronną adrenalektomią lub do leczenia eplerenonem. Po 12 miesiącach obserwacji pacjenci leczeni zachowawczo będą mogli albo kontynuować leczenie farmakologiczne, albo poddać się operacji z jednostronną adrenalektomią.

Uczestnicy

W badaniu weźmie udział 80 pacjentów z potwierdzonym jednostronnym PA w wieku 18-70 lat.

Włączenie i randomizacja

Po potwierdzeniu jednostronnego PA, kiedy pacjenci zostaną poinformowani o chorobie, zostaną poinformowani ustnie i pisemnie o badaniu i poproszeni o udział.

Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą losowych permutowanych bloków, wygenerowanych przy użyciu ogólnodostępnego oprogramowania (www.randomizer.org).

Zabiegi

Leczenie chirurgiczne: Minimalnie inwazyjna operacja jest wykonywana z bocznego dostępu przezotrzewnowego lub tylnego dostępu zaotrzewnowego, z pomocą robota lub bez, zgodnie z preferencjami chirurga. Substytucja potasu > 7,5 g zostanie zmniejszona o 50% w 1. dniu po operacji (POD) i zakończona w 2. POD 2. Substytucja potasu < 7,5 g zostanie zakończona w 1. POD /90 mmHg (14) lub mniej. Metoda immunohistochemiczna, wykorzystująca przeciwciała monoklonalne identyfikujące enzymy CYP11B1 i B2, zostanie wykorzystana do różnicowania gruczolaka od rozrostu.

Leczenie: Dawka początkowa eplerenonu wynosi 25 mg dwa razy na dobę. Dawka będzie zwiększana o 50 mg co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia ciśnienia skurczowego 140 mmHg i rozkurczowego 90 mmHg lub mniej oraz uzyskania kontroli biochemicznej (stężenie reniny w osoczu powyżej połowy zakresu referencyjnego, tj. > ~20 mj.m./ L) zostaje osiągnięte i/lub rozwija się hiperkaliemia. Maksymalna dawka eplerenonu wynosi 300 mg dwa razy na dobę. Podczas dostosowywania dawki eplerenonu dawki innych leków przeciwnadciśnieniowych zostaną zmniejszone lub, jeśli to możliwe, odstawione. Należy również zaprzestać uzupełniania potasu. U pacjentów, u których wystąpi znaczna hiperkaliemia (>4,6 mmol/l), pierwszym krokiem jest odstawienie inhibitorów ACE i/lub blokerów receptora angiotensyny II (ARB). U pacjentów nieleczonych inhibitorami ACE lub ARB dawkę eplerenonu należy zmniejszyć o 25-50 mg na dobę. Podobnie u pacjentów stosujących monoterapię eplerenonem, u których wystąpi bardzo duże stężenie reniny i (lub) objawowe niedociśnienie, dawkę eplerenonu należy zmniejszyć o 25-50 mg na dobę. Pacjenci, którzy nie osiągną optymalnego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu maksymalnej dawki eplerenonu, będą kontynuować przyjmowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. Oczekuje się, że u niektórych pacjentów stężenie kreatyniny wzrośnie, odzwierciedlając zmniejszoną hiperfiltrację nerkową, charakterystyczną dla pacjentów z nieleczonym PA. W takich przypadkach dawki eplerenonu nie należy automatycznie zmniejszać i należy ją rozważyć tylko w przypadku znacznego pogorszenia GFR (>1,5 od wartości wyjściowej).

Podejmować właściwe kroki

Całkowity czas obserwacji wynosi 24 miesiące. Dla pacjentów w ramieniu MRA będzie możliwość przejścia (zdecydowania się na operację) po 12 miesiącach. Uczestnicy będą obserwowani co najmniej 7 razy w trakcie badania.

Mierniki rezultatu

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest różnica w poprawie QoL pomiędzy pacjentami leczonymi chirurgicznie i zachowawczo po 12 miesiącach, mierzona za pomocą EQ5D (całkowity wynik i skala VAS).

Drugorzędowe punkty końcowe: Drugorzędowe punkty końcowe to: 1) Różnica w poprawie jakości życia po 24 miesiącach, oceniana za pomocą EQ5D, 2) Różnica w poprawie jakości życia po 12 i 24 miesiącach, oceniana za pomocą kwestionariusza SF-36/RAND-36, 3) Odsetek pacjentów z całkowitym, częściowym lub nieobecnym sukcesem klinicznym i biochemicznym (na podstawie ciśnienia krwi, stosowania leków hipotensyjnych, potasu w osoczu, reniny w osoczu i aldosteronu w osoczu 1) zgodnie z kryteriami PASO (15) w wieku 12 i 24 lat miesięcy, 4) profil ryzyka sercowo-naczyniowego po 12 i 24 miesiącach, 5) różnica w masie lewej komory w badaniu echokardiograficznym po 12 i 24 miesiącach, 6) różnica w czynności nerek, oceniana na podstawie pomiaru eGFR i wydalania albuminy z moczem po 12 i 24 miesiącach oraz 7 ) całkowity koszt społeczny

Statystyka i obliczanie mocy

Różnice w efektach leczenia między dwiema grupami zostaną przeanalizowane za pomocą sparowanego testu t i dokładnego testu Fishersa, a także analizy regresji z uwzględnieniem wieku, płci, czasu trwania nadciśnienia, a także ciśnienia krwi i liczby leków przeciwnadciśnieniowych na początku badania.

Do obliczenia mocy wykorzystaliśmy dane dotyczące jakości życia z Velema i in. (EQ-5D) i Ahmedet in. (RAND SF-36). Przy poziomie istotności 5% i mocy 80% potrzebne jest włączenie 50-54 pacjentów (25-27 pacjentów w każdym ramieniu leczenia), aby wykryć różnicę między pacjentami leczonymi chirurgicznie i farmakologicznie. Biorąc pod uwagę 20% wskaźnik rezygnacji, włączenie jest ustawione na 80 osób (tj. 40 w każdym ramieniu leczenia).

Aby zapewnić wiarygodność zewnętrzną, w każdym ośrodku będzie prowadzony dziennik badań przesiewowych.

Korzyści kliniczne

Współczesne wytyczne dotyczące leczenia zalecają leczenie operacyjne u pacjentów z chorobą jednostronną. Jednakże, ponieważ AVS nie zawsze jest skuteczny i nie jest powszechnie dostępny, często preferowane jest leczenie przez całe życie pacjentów z PA, bez jakichkolwiek prób ustalenia, czy są oni kandydatami do leczenia chirurgicznego. Dlatego bardzo ważne jest zbadanie, czy leczenie farmakologiczne jest równie skuteczne jak operacja u tych pacjentów. Obecnie brakuje bezpośredniego porównania leczenia chirurgicznego z leczeniem zachowawczym u pacjentów z jednostronnym PA.

Jeśli okaże się, że leczenie farmakologiczne jest równie skuteczne i bezpieczne jak leczenie chirurgiczne pacjentów z jednostronną chorobą dominującą, z badania skorzysta duża liczba pacjentów na całym świecie. Dotyczy to pacjentów leczonych w ośrodkach, w których AVS nie jest dostępny, pacjentów, u których AVS się nie powiodło, a także pacjentów z jednostronnie dominującym PA, którzy nie są kwalifikowani do interwencji chirurgicznej. Tym samym wyniki badania mają duży potencjał do szybkiego wdrożenia w praktyce klinicznej.

Względy etyczne

Głównym problemem etycznym, który należy wziąć pod uwagę, jest to, że połowa pacjentów zostanie losowo przydzielona do leczenia, tj. nie otrzymają oni leczenia chirurgicznego, które jest obecnie uważane za standardowe leczenie jednostronnego PA. Jednak powody uznania badania za etyczne są następujące: a) Leczenie farmakologiczne antagonistą receptora mineralokortykoidowego u pacjentów z obustronnym PA jest skuteczne i bezpieczne, b) Dokładna informacja o badaniu zostanie przekazana przed udziałem, c) Udział jest dobrowolny, d) Po 12 miesiącach wszyscy leczeni farmakologicznie pacjenci będą mieli możliwość leczenia chirurgicznego, czyli adrenalektomii.

Badanie zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję ds. Etyki Badań Naukowych w Göteborgu w Szwecji w dniu 3 czerwca 2020 r. (DNR 2020-02008).