非淡明細胞腎細胞癌の第一選択治療のためのフルキンチニブとセルプルリマブの併用療法：前向き多施設研究

包含基準:

-1）インフォームドコンセントフォームに署名し、プロトコルに従って研究を完了する意思のある患者; 2) 18 歳から 75 歳までの年齢。 3）組織学的または細胞学的に診断された転移性または切除不能なnccRCCの患者（AJCC第8版病期分類）; 4) RECIST 1.1 の「測定可能な病変」基準で要求されるように、少なくとも 1 つの測定可能な病変; 5) 診断以来、化学療法、標的療法、および免疫療法を含む全身抗腫瘍療法で治療されていない (抗 PD-1/PD-L1 抗体、抗 CTLA-4 抗体などを含むがこれらに限定されない); 6) 予想生存期間は 3 か月。 7) ECOG スコア 0-1; 8) 良好な臓器機能: 以下の要件を満たす:

1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L;
2. 血小板数≧100×109/L；
3. ヘモグロビン≧9g/dL;
4. 血清アルブミン≧2.8g/dL;
5. -総ビリルビン≤1.5×ULN、ALT、AST、および/またはALP≤3×ULN;肝臓または骨転移が存在する場合、ALP ≤5 ×ULN;
6. -血清クレアチニン≤1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス速度60 mL /分（Cockcroft-Gault、付録3を参照）;

7. -活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および国際正規化比（INR）≤1.5×ULN（低分子量ヘパリンまたはワルファリンなどの抗凝固療法の安定した用量を受けており、そのINRが抗凝固剤の予想される治療範囲内にある患者をスクリーニングできます); 9）B型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者および非活動性/無症候性のキャリア、または慢性または活動性HBVの患者は、HBV DNAが500 IU / mL（または2500コピー/ mL）未満の場合、登録が許可されます。スクリーニング中にHCV-RNAが陰性である場合、HCV抗体陽性患者は登録が許可されます。

   注: 抗ウイルス治療を受ける HBsAg 陽性患者または検出可能な HBV DNA を有する患者は、登録前に 2 週間以上治療を受け、治験薬治療後 6 か月間治療を継続する必要があります。

   10) *妊娠可能年齢の女性の場合、尿または血清の妊娠検査結果は、治療前 7 日以内に陰性でなければなりません。 そして、医学的に承認された避妊薬（子宮内避妊具、避妊薬、コンドームなど）を研究治療期間中、セルプルリマブの最後の使用から少なくとも3か月後、および化学療法の最後の使用から少なくとも6か月間使用します。 11) 滅菌されていない男性被験者は、医学的に承認された避妊方法（IUD、避妊薬またはコンドームなど）を使用する意思がある必要があります 研究治療の期間中、セルプルリマブの最後の使用から少なくとも3か月間、および少なくとも6か月間化学療法を最後に使用してから数か月。

   除外基準:

   • 1) 薬剤SLTまたは薬剤フルキンチニブのいずれかの成分に対するアレルギー歴がある。

     2) 悪性腫瘍（皮膚基底細胞がん、子宮頸部上皮内がん、甲状腺乳頭がんを除く）の既往歴または併発があり、治癒後5年以上経過し、活動性のがんがないこと。

     3) 以下を含む心臓の制御されていない臨床症状または疾患 a) NYHA クラス II 以上の心不全; b) 不安定狭心症; c) 1年以内の心筋梗塞; d）臨床的介入を必要とする重大な心房または心室の不整脈。

     4) 以下の治療のいずれかを受けたことがある: a) PD-1、PD-L1抗体、またはCTLA-4抗体による以前の治療; b）治験薬の初回投与前4週間以内に治験薬を受け取った; c）観察（非介入）研究でない限り、別の臨床試験に登録されている; d) コルチコステロイドによる全身治療を必要とする (> 10 mg/日 プレドニゾンまたは同等物) または他の免疫抑制薬 治験薬の初回投与前2週間以内, ただし、局所炎症またはアレルギーの予防のためにコルチコステロイドを使用する場合を除く, 吐き気,そして嘔吐。 その他の特別な状況については、調査員に連絡する必要があります。 活動性の自己免疫疾患がない場合は、10 mg/日を超えるプレドニゾンの投与量に代わる吸入または局所適用ステロイドおよび副腎皮質ホルモンを使用できます。

     e) 治験薬の初回投与前 4 週間以内に抗腫瘍ワクチンの接種または生ワクチンの受領; f) 治験薬の初回投与前4週間以内に大手術を受けたか、重大な外傷を負った。

     5) 以前の抗がん療法による毒性が CTCAE グレード 1 以下に回復していない (以前のプラチナ療法に関連する脱毛症および残留神経毒性を除く)、または包含/除外基準を満たしていない。

     6) 重度の肺炎、入院を必要とする敗血症、および感染関連の合併症を含む、治験薬の初回投与前4週間以内の重篤な感染症(CTCAEグレード>2);ベースラインの胸部画像では、活動性の肺の炎症、初回投与から 4 週間以内の感染の症状と徴候、または抗生物質の経口または静脈内投与の必要性が示されます。

     7) アクティブな自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴 (間質性肺炎、大腸炎、肝炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない)、安定した用量の甲状腺置換ホルモンで治療された自己免疫介在性甲状腺機能低下症および安定した用量のインスリンで治療されるI型糖尿病。 -白斑または小児喘息/アレルギーが寛解している患者で、成人期に何の介入もしていない患者は除外されません。

     8) HIV陽性、他の後天性または先天性免疫不全疾患、臓器移植、または同種骨髄移植を含む免疫不全疾患の病歴。

     9) 間質性肺疾患（ステロイド未治療の放射線肺炎を除く）の既往、非感染性肺炎の既往がある。

     10) 病歴およびCT検査に基づく活動性結核感染の証拠、スクリーニング前1年以内の活動性結核感染の病歴、または適切に治療されていない1年以上前の活動性結核感染の病歴。

     11) 活動性の B 型肝炎患者 (HBV DNA ≥500 IU/mL または 2500 コピー/mL) または C 型肝炎患者 (陽性 HCV 抗体およびアッセイの検出限界よりも高い HCV-RNA) は除外されます。 HBsAg陽性かつHBV DNA陰性、またはHBV DNAが500 IU/mL未満または2500コピー/mL未満の患者は、試験に登録する前に2週間以上抗ウイルス療法の治療を受け、終了後6か月間抗ウイルス療法を継続することができます治験薬の最後の投与。

     12) 向精神薬乱用、アルコール依存症または薬物使用の既知の病歴; 13) 妊娠中または授乳中の女性; 14) 治験責任医師の裁量により、治療を必要とする付随する重度の病気 (精神疾患を含む)、重大な検査異常、および患者の安全またはデータを妨げる可能性のある家族または社会的要因など、研究からの撤退を余儀なくされる可能性のある他の要因を持つ患者コレクション。

     15) 重度の活動性出血、活動性消化性潰瘍、未治癒の消化管穿孔、または消化管瘻のある患者。