Kombinovaná léčba fruquintinibem a serplulimabem pro léčbu první linie nejasnobuněčného renálního karcinomu: prospektivní multicentrická studie

Kritéria pro zařazení:

- 1) Pacienti, kteří podepsali formulář informovaného souhlasu a jsou ochotni dokončit studii podle protokolu; 2) Věk mezi 18 a 75 lety; 3) Pacienti s metastatickým nebo neresekabilním nccRCC, kteří byli histologicky nebo cytologicky diagnostikováni (AJCC 8. vydání staging); 4) Alespoň jedna měřitelná léze, jak je požadováno kritérii "Měřitelná léze" v RECIST 1.1; 5) Neléčen žádnou systémovou protinádorovou terapií od diagnózy, včetně chemoterapie, cílené terapie a imunoterapie (včetně, ale bez omezení na protilátky anti-PD-1/PD-L1, protilátky anti-CTLA-4 atd.); 6) Očekávané přežití 3 měsíce; 7) skóre ECOG 0-1; 8) Dobrá funkce orgánu: splňující následující požadavky:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l;
2. počet krevních destiček ≥100×109/l;
3. Hemoglobin ≥9g/dl;
4. sérový albumin ≥2,8 g/dl;
5. Celkový bilirubin < 1,5 × ULN, ALT, AST a/nebo ALP ≤ 3 × ULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech nebo kostech, ALP ≤5 × ULN;
6. Sérový kreatinin ≤1,5×ULN a rychlost clearance kreatininu 60 ml/min (Cockcroft-Gault, viz Příloha 3);

7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5× ULN (mohou být vyšetřeni pacienti, kteří dostávají stabilní dávky antikoagulační léčby, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin a jejichž INR je v očekávaném terapeutickém rozmezí antikoagulancií ); 9) Pacienti infikovaní virem hepatitidy B (HBV) a neaktivní/asymptomatickí přenašeči nebo pacienti s chronickou nebo aktivní HBV se budou moci zapsat, pokud jejich DNA HBV < 500 IU/ml (nebo 2 500 kopií/ml); Pacienti s pozitivními HCV protilátkami se budou moci zapsat, pokud bude HCV-RNA během screeningu negativní.

   Poznámka: HBsAg-pozitivní pacienti nebo pacienti s detekovatelnou HBV DNA, kteří dostávají antivirovou léčbu, by měli podstoupit léčbu po dobu > 2 týdnů před zařazením a pokračovat v léčbě po dobu 6 měsíců po léčbě studovaným lékem.

   10) *U žen v reprodukčním věku by měly být výsledky těhotenských testů v moči nebo séru negativní do 7 dnů nebo méně před léčbou. A používat lékařsky schválenou antikoncepci (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondom) během období studijní léčby a alespoň 3 měsíce po posledním použití Serplulimabu a alespoň 6 měsíců po posledním použití chemoterapie; 11) Muži, kteří nejsou sterilizováni, musí být ochotni používat lékařsky schválenou antikoncepční metodu (jako je IUD, antikoncepce nebo kondom) po dobu trvání studijní léčby, alespoň 3 měsíce po posledním použití Serplulimabu a alespoň 6 měsíce po posledním použití chemoterapie.

   Kritéria vyloučení:

   • 1) V anamnéze existuje alergie na jakoukoli složku léku SLT nebo léku Fruquintinib.

     2) Anamnéza nebo souběžná malignita (kromě kožního bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ a papilárního karcinomu štítné žlázy), která byla vyléčena déle než 5 let a nemá aktivní rakovinu）.

     3) Nekontrolované klinické příznaky nebo onemocnění srdce, včetně: a) srdečního selhání třídy NYHA II nebo vyšší; b) nestabilní angina pectoris; c) infarkt myokardu do 1 roku; d) významné síňové nebo ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci.

     4) Absolvování jakékoli z následujících léčeb: a) předchozí léčba protilátkami PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4; b) obdrželi jakákoliv hodnocená léčiva během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; c) zařazen do jiného klinického hodnocení, nejde-li o observační (neintervenční) studii; d) vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného léku, s výjimkou použití kortikosteroidů k ​​lokálnímu zánětu nebo prevenci alergií, nevolnosti, a zvracení. Další zvláštní okolnosti by měly být sděleny vyšetřovateli. Při absenci aktivních autoimunitních onemocnění lze použít inhalační nebo lokálně aplikované steroidy a hormony kůry nadledvin, které nahrazují dávku >10 mg/den prednisonu.

     e) očkování protinádorovými vakcínami nebo příjem živých vakcín během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku; f) podstoupil velký chirurgický zákrok nebo měl jakékoli vážné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

     5) Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nezlepšila na ≤ CTCAE stupeň 1 (s výjimkou alopecie a reziduální neurotoxicity související s předchozí léčbou platinou) nebo nesplňuje kritéria pro zařazení/vyloučení.

     6) Závažná infekce (CTCAE stupeň >2) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, včetně těžké pneumonie, sepse vyžadující hospitalizaci a komplikací souvisejících s infekcí; základní zobrazení hrudníku ukazuje aktivní plicní zánět, symptomy a známky infekce během 4 týdnů po první dávce nebo potřebu perorálních nebo intravenózních antibiotik.

     7) Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění (včetně mimo jiné intersticiální pneumonie, kolitidy, hepatitidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy), kromě autoimunitně zprostředkované hypotyreózy léčené stabilní dávkou hormonu nahrazujícího štítnou žlázu a Diabetes typu I léčený stabilní dávkou inzulínu. Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem nebo dětským astmatem/alergií v remisi bez jakékoli intervence v dospělosti.

     8) Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně HIV pozitivních, jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění, transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.

     9) Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (s výjimkou radiační pneumonitidy, která nebyla léčena steroidy) a neinfekční pneumonie v anamnéze.

     10) Důkaz aktivní tuberkulózní infekce na základě anamnézy a CT vyšetření, anamnéza aktivní tuberkulózní infekce během 1 roku před screeningem nebo anamnéza aktivní tuberkulózní infekce před více než 1 rokem, která nebyla řádně léčena.

     11) Pacienti s aktivní hepatitidou B (HBV DNA ≥500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA vyšší než detekční limit testu) jsou vyloučeni. Pacienti s HBsAg-pozitivní a HBV DNA-negativní nebo HBV DNA <500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml mohou dostávat antivirovou léčbu déle než 2 týdny před zařazením do studie a pokračovat v antivirové léčbě ještě 6 měsíců po ukončení poslední dávka studovaného léku.

     12) Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek, alkoholismu nebo užívání drog; 13) těhotné nebo kojící ženy; 14) Podle uvážení zkoušejícího mohou být pacienti s dalšími faktory, které je mohou donutit odstoupit ze studie, jako jsou souběžná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující léčbu, významné laboratorní abnormality a rodinné nebo sociální faktory, které mohou bránit pacientovi v bezpečí nebo v datech. sbírka.

     15) Pacienti se závažným aktivním krvácením, aktivními peptickými vředy, nezhojenými gastrointestinálními perforacemi nebo gastrointestinálními píštělemi.