呋喹替尼和 Serplulimab 联合治疗非透明细胞肾细胞癌的一线治疗：一项前瞻性多中心研究

纳入标准：

- 1) 已签署知情同意书并愿意按照方案完成研究的患者； 2）年龄在18岁至75岁之间； 3）经组织学或细胞学诊断（AJCC第8版分期）的转移性或不可切除的nccRCC患者； 4) RECIST 1.1 中“可测量病灶”标准要求的至少一个可测量病灶； 5）确诊后未接受过任何全身抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗（包括但不限于抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）； 6) 预计生存3个月； 7) ECOG评分0-1； 8）器官功能良好：满足以下要求：

1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
2. 血小板计数≥100×109/L；
3. 血红蛋白≥9g/dL；
4. 血清白蛋白≥2.8g/dL；
5. 总胆红素≤1.5×ULN，ALT、AST和/或ALP≤3×ULN；如果存在肝或骨转移，ALP≤5×ULN；
6. 血清肌酐≤1.5×ULN且肌酐清除率60mL/min（Cockcroft-Gault，见附录3）；

7. 活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（接受低分子肝素或华法林等稳定剂量抗凝治疗且INR在抗凝治疗预期范围内的患者可筛选); 9）乙型肝炎病毒（HBV）感染者和非活动/无症状携带者，或HBV DNA<500 IU/mL（或2500拷贝/mL）的慢性或活动性HBV患者将被允许入组；如果 HCV-RNA 在筛查期间呈阴性，则允许 HCV 抗体阳性患者入组。

   注：接受抗病毒治疗的HBsAg阳性患者或可检测到HBV DNA的患者应在入组前接受>2周的治疗，并在研究药物治疗后继续治疗6个月。

   10) *对于育龄妇女，尿液或血清妊娠试验结果应在治疗前 7 天内或更短时间内呈阴性。 并在研究治疗期间和最后一次使用 Serplulimab 后至少 3 个月以及最后一次使用化疗后至少 6 个月使用医学上批准的避孕药具（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）； 11) 未绝育的男性受试者必须愿意在研究治疗期间、最后一次使用 Serplulimab 后至少 3 个月和至少 6 个月内使用医学上批准的避孕方法（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）最后一次使用化疗后几个月。

   排除标准：

   • 1) 对药物SLT或药物呋喹替尼的任何成分有过敏史。

     2）既往或并发恶性肿瘤（不包括皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌及甲状腺乳头状癌）治愈5年以上且无活动性癌肿）。

     3) 不受控制的心脏临床症状或疾病，包括： a) NYHA II级或以上的心力衰竭； b) 不稳定型心绞痛； c) 1年内发生心肌梗塞； d) 需要临床干预的严重房性或室性心律失常。

     4) 接受过以下任何一种治疗： a) 既往接受过 PD-1、PD-L1 抗体或 CTLA-4 抗体治疗； b) 在研究药物首次给药前 4 周内接受过任何研究药物； c) 参加另一项临床试验，除非是观察性（非干预性）研究； d) 需要在研究药物首次给药前 2 周内使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，但使用皮质类固醇治疗局部炎症或预防过敏、恶心的情况除外，和呕吐。 其他特殊情况应与研究者沟通。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，可以使用吸入或局部应用的类固醇和肾上腺皮质激素来替代 >10 mg/天的泼尼松剂量。

     e) 在研究药物首次给药前 4 周内接种过抗肿瘤疫苗或接受过活疫苗； f) 在研究药物首次给药前 4 周内接受过大手术或有任何严重外伤。

     5)既往抗癌治疗的毒性未恢复至≤CTCAE 1级（不包括与既往铂类治疗相关的脱发和残余神经毒性）或不符合纳入/排除标准。

     6) 研究药物首次给药前4周内发生严重感染（CTCAE分级>2级），包括重症肺炎、需住院治疗的败血症、感染相关并发症；基线胸部影像学显示活动性肺部炎症、首次给药后 4 周内感染的症状和体征，或需要口服或静脉注射抗生素。

     7) 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（包括但不限于间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症），但使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症除外；用稳定剂量的胰岛素治疗 I 型糖尿病。 不排除患有白斑病或儿童期哮喘/过敏症而在成年期没有任何干预而处于缓解期的患者。

     8) 免疫缺陷病史，包括HIV阳性、其他获得性或先天性免疫缺陷病、器官移植或异基因骨髓移植。

     9）有间质性肺病史（不包括未经类固醇治疗的放射性肺炎），非感染性肺炎病史。

     10）根据病史和CT检查有活动性结核感染的证据，筛查前1年内有活动性结核感染史，或1年以上有活动性结核感染史且未得到适当治疗。

     11）活动性乙型肝炎（HBV DNA≥500 IU/mL或2500拷贝/mL）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于检测限）排除在外。 HBsAg 阳性和 HBV DNA 阴性或 HBV DNA <500 IU/mL 或 2500 拷贝/mL 的患者可以在参加试验前接受超过 2 周的抗病毒治疗，并在试验结束后继续抗病毒治疗 6 个月研究药物的最后一剂。

     12) 已知有精神药物滥用、酗酒或吸毒史； 13）孕妇或哺乳期妇女； 14) 经研究者判断，存在其他可能迫使其退出研究的因素的患者，例如需要治疗的伴随严重疾病（包括精神疾病）、显着的实验室异常以及可能妨碍患者安全或数据的家庭或社会因素收藏。

     15) 严重活动性出血、活动性消化性溃疡、消化道穿孔未愈或消化道瘘管患者。