統合失調症における薬理遺伝学と治療薬のモニタリング (PROMISE)

有効性と副作用の両方に対する治療反応の変動性は多因子的です。 心理的および社会的意味合いなどの非薬理学的側面が薬物反応に影響を与えますが、薬理学的レベルでは、薬物反応は遺伝的相互作用から生じます (例: 薬物代謝酵素、薬物輸送体、薬物標的)、個人 (例: 年齢、性別、病状、治療順守）および環境要因（例： 喫煙、食事、アルコール習慣、薬物間相互作用) は、薬物動態と薬力学の点で個人差を生み出します (de Leon 2009)。 さらに、非遵守は病状自体に関連し、薬物の有害反応にも関連しています。 新しい AP の開発は遅いため、現在利用可能な薬をできるだけ効果的に使用することが最も重要です。 効果的な使用の重要な側面は、用量の個別化です。これは、薬物代謝の個人差により、AP の最適濃度を達成するために必要な用量が患者間で大幅に異なるためです (Jukic et al., 2019)。 AP 露出の最適化には、PG テストと TDM という 2 つの主要なツールを使用できます。

PG 検査は、薬物代謝酵素、薬物輸送体、または薬物標的に影響を与える遺伝的変異など、臨床反応および副作用を予測する遺伝的要因を検出することにより、精神医学的薬物療法に固有の不確実性を軽減するのに役立ちます (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999)。 . PG は、治療効果と副作用の両方の点で、薬物に対する個々の反応に影響を与える可能性のある薬物代謝経路の遺伝的差異の研究です (Nebert 1999)。 フランスでは、PG は現在、大学病院や抗がん施設、および特定の民間医療研究所に十分に移植されています (Picard et al. 2017)。 Biomedicine Agency (ABM) の医学的および科学的報告によると、2015 年には 47 の研究所で PG 活動が報告され、2019 年には 38,091 人の患者が検査されたのに対し、2019 年には 56 の研究所が PG 活動を報告しました (対 2015 年の 18,777 人) (出生後の年次活動報告)遺伝、ABM、2019）。 解釈には、遺伝学と薬理学の専門知識が必要です。 酵素欠乏の程度に応じて、治療を開始から減らすか、欠乏が深刻な場合は代替薬を提案することができます。 治療方針は、臨床状況 (疾患の重篤度、代替治療法の有無) に応じて調整されます。

治療法の選択を導くための堅牢な臨床基準とバイオマーカー（遺伝子変異など）の特定は、多くの研究努力の目的であり、結果の一部は最近ガイドラインに組み込まれました。 最近のレビューで、著者の目的は、抗うつ薬反応の遺伝的予測因子、抗うつ薬 PG の現在の臨床応用、および将来の発展の可能性に焦点を当てた利用可能な研究の概要を提供することです (Zanardi et al. 2020)。 精神医学やその他の医学分野における将来の臨床的アプローチは、治療を個別化するために遺伝的、環境的、臨床的、ライフスタイルの個々の要因を統合することを目的とした精密医療によって表されます。

シトクロム P450 2D6 および 2C19 遺伝子多型は、AP の薬物動態に影響を与えることがよく知られています (Crettol et al. 2014)。 CYP2D6 および CYP2C19 ハプロタイプには、遺伝子多型注釈の標準化を可能にするために、スター対立遺伝子 (*) 命名法が割り当てられています (Robarge et al. 2007)。 次に、継承された母方および父方のスター対立遺伝子の要約であるディプロタイプにより、コードされた酵素の予測された活性に基づいて CYP2D6 および CYP2C19 を機能グループに分類することができます (Hicks et al. 2017, 2015)。 予測された表現型は、ディプロタイプで報告された各対立遺伝子の期待される機能の影響を受け、表現型の 4 つのグループを区別することができます。中間代謝者 (IM)、古典的に 1 つの不活性な対立遺伝子と 1 つの代謝率の低下を引き起こします。機能活性を持たない 2 つの不活性な対立遺伝子を持つ低代謝型 (PM) と、古典的に酵素機能が増加している超高速代謝型 (UM) です (Bondy et Spellmann 2007)。 現在までに、PM と UM の同定への関心が最近高まっており、治療レジメンを個別化するのに役立つはずであり、CPIC と DPWG の現在のガイドラインでは、CYP2D6、CYP2C19、または CYP3A4/3A5 遺伝子バリアント (www.pharmGKB.org) に従って用量を調整する必要があります。 . 現在入手可能な情報に基づいて、Arranz, Salazar et Hernández (2021) は、患者の遺伝的に予測された代謝状態 (CYP プロファイル) に従って、PG 介入を AP の用量調整に減らすべきであると発表しました。 そのような介入がAPの副作用を軽減し、治療の安全性を高めることを示唆する証拠が増えています。 この証拠にもかかわらず、精神科病棟での PG の使用は最小限です。 うまくいけば、臨床的および経済的利益に関するさらなる証拠、PG情報に基づく臨床プロトコルの開発、および改善された安価な遺伝子検査により、臨床現場でのPGガイド付き処方の実施が増加する.

最近の 2 つの無作為化臨床試験では、統合失調症患者の臨床的改善に対する PG 単独の影響を示すことができませんでした。 ユルゲンス等。 (2019) 目的は、CYP2D6 および CYP2C19 の定期的な遺伝子検査 (CYP 検査) が統合失調症患者の AP 薬物治療を改善するかどうかを評価することであったランダム化臨床試験について説明しました。臨床的に導かれた治療。 著者らは、通常の CYP2D6 および CYP2C19 遺伝子型解析は AP 薬剤の持続性に影響を与えないと結論付けました。 アランツらの研究では。 （2019）、PG介入の有効性が高いという証拠は観察されませんでした。 しかし、結果は、PG が関連する副作用を軽減することにより、PM または UM CYP バリアントを示す患者における AP 治療の安全性プロファイルを改善する可能性があることを示しています。 この研究で説明されている PG 介入は、1 つの主要な代謝経路を持つ AP による治療を検討する場合に特に役立つ可能性があるため、CYP 代謝酵素の機能的変異体の影響を受けやすくなります。 これらの最近の研究は、PG 単独では AP の変動性薬物動態を部分的にしか説明できないという事実を確認しています。

TDM は臨床精神医学において長い歴史があり、向精神薬の反応における個人差を管理するための合理的に適切なツールであることが証明されています (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018)。 治療用量での非反応、不確かな薬物アドヒアランス、最適以下の忍容性、または薬物動態学的薬物相互作用は、TDM の典型的な兆候です (Hiemke et al. 2018)。 さらに、TDM は、患者を教育し、治療に対する意識を高めるのに役立ちます。 最後に、TDM は抗精神病薬の耐性を高め、副作用を少なくすると同時に、有効性を高める可能性があります。

TRR が確立されているか、治療指数が狭い薬物の場合、最初の処方後または用量変更後に用量調節のために血中薬物濃度を測定することは理にかなっています。 特に問題がなくても、リチウム、三環系抗うつ薬、いくつかの AP、または抗痙攣薬で治療された患者に TDM が有益な効果をもたらすという十分な証拠があります (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006)。 実際、10 年以上にわたり、神経精神薬理学に関するワーキング グループ (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie、AGNP) の TDM タスク フォースは、向精神薬の TDM の使用を最適化するために、向精神薬分析に関与する精神科医や研究所を支援するコンセンサス ガイドラインを作成してきました。薬とジェノタイピングの推奨事項 (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020)。 65 種類の向精神薬の用量漸増のための血漿濃度の定期的なモニタリングに関して、研究に基づいた 5 つの推奨レベルが定義されました。推奨されません (Baumann et al. 2004)。 推奨されるTRRのリストも作成されました（ガイドラインの表4）。 AP の強く推奨される (1) および推奨される (2) は、アミスルプリド、アリピプラゾール、ブロムペリドール (フランスでは入手できません)、クロルプロマジン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドン、ペラジン (フランスでは入手できません)、ペルフェナジン (フランスでは入手できません) です。クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール (2007 年以降フランスでは入手不可)、スルピリド、ジプラシドン (フランスでは入手不可)。

結論として、血液中の薬物濃度を測定することは、処方する精神科医に、期待される臨床反応、すなわち薬力学的効果を提供するのに潜在的に十分な濃度で薬物が体内にあるかどうかを伝えるため、他の方法と比較して有利です。 ただし、統合失調症集団におけるこのツールの臨床的影響に関する証拠は不足しており、それを確認するにはランダム化された臨床試験が必要です。

まとめると、PG と TDM は、医療治療の以下の分野で顕著な相乗効果を示します (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001)。

• 薬物標的に関連する薬力学的変動のメカニズムを説明する。
• 極度の代謝者集団での評価を含む、さまざまな集団での研究サンプルを超えた薬物動態暴露を提供するため (すなわち、 UM および PM);
• 薬物輸送体の遺伝子検査により、血漿コンパートメント外の組織への薬物分布を説明および予測する;
• 薬物投与前に薬物曝露を提供し、薬物療法の初期に適切な用量調整を行うことで、治療反応のタイムラグを短縮し、非定型APの数回の投与後に発生する可能性のある急性薬物毒性を回避する;
• インビボでの AP の体内動態に寄与する薬物代謝経路の遺伝子検査および解明により、薬物/薬物または薬物/食品相互作用の潜在的な阻害性および誘導性のリスクを提供すること。

CYP450 ジェノタイピングと TDM を組み合わせるための最も重要な適応症は、Zanardi らによって提示されています。 (2020): 1) 治療指数が狭く、毒性のリスクが高い薬を処方する場合。 2) 薬物の代謝が個人差が大きく、毒性のリスクが高い場合。 3) 患者が薬物またはその代謝産物の異常な血漿濃度を示す場合の事後ジェノタイピング。これは、薬物代謝の変化または処方された用量へのアドヒアランスの欠如 (いわゆる疑似耐性) の可能性を示します。もちろん、後者は CYP450 ジェノタイピングの前にチェックする必要があります。

したがって、一方で AP 領域では、処方ガイドラインに含まれる PG バイオマーカーは、精密精神医学に向けた重要なステップとなる可能性があります。 一方、重要で費用効果の高いツールである TDM (Hiemke et al. 2018) は、用量を調整して薬物療法を最適化するために、遺伝子検査および臨床評価と統合する必要があります。

PG 検査または TDM 単独では、統合失調症患者に個別に使用した場合、これらの検査の臨床的有用性と費用対効果を確保するには不十分な場合があります。

PG と TDM の検査を組み合わせることで、急性および長期の治療、治療反応の予測、治療結果との相関関係の可能性、副作用の軽減、および治療コンプライアンスのモニタリングが改善されるはずです。