PhaRmacOgenetics 및 SchizophrEnia의 치료 약물 모니터링 (PROMISE)

효능과 부작용 모두에 대한 치료 반응의 가변성은 다인자적입니다. 심리적, 사회적 영향과 같은 비약리학적 측면이 약물 반응에 영향을 미치지만 약리학적 수준에서 약물 반응은 유전적 요인(예: 약물 대사 효소, 약물 전달체, 약물 표적), 개인(예: 연령, 성별, 질병 상태, 치료 순응도) 및 환경 요인(예: 흡연, 식이요법, 알코올 습관, 약물-약물 상호작용) 약동학 및 약력학 측면에서 개인 간 차이를 생성합니다(de Leon 2009). 더욱이, 불순응은 병리 자체 및 약물 부작용과도 관련이 있습니다. 새로운 AP의 개발이 느리기 때문에 현재 사용 가능한 약물을 최대한 효과적으로 사용하는 것이 가장 중요합니다. 효과적인 사용의 중요한 측면은 약물 대사의 개인차로 인해 AP의 최적 농도를 달성하는 데 필요한 용량이 환자마다 크게 다르기 때문에 용량 개인화입니다(Jukic et al., 2019). AP 노출 최적화를 위해 사용할 수 있는 두 가지 주요 도구는 PG 테스트와 TDM입니다.

PG 테스트는 약물 대사 효소, 약물 전달체 또는 약물 표적에 영향을 미치는 유전적 변이와 같은 임상 반응 및 부작용을 예측하는 유전적 요인을 감지함으로써 정신과 약물 요법에 내재된 불확실성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다(Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999). . PG는 약물에 대한 개별 반응에 영향을 미칠 수 있는 약물 대사 경로의 유전적 차이에 대한 연구로 치료 효과와 부작용 측면에서 모두 영향을 미칩니다(Nebert 1999). 프랑스에서는 현재 PG가 대학 병원과 항암 기관은 물론 특정 개인 의료 실험실에 잘 이식되어 있습니다(Picard et al. 2017). 생물의학청(ABM)의 의학 및 과학 보고서에 따르면, 2019년에는 56개 실험실에서 PG 활동을 보고한 반면 2015년에는 47개 실험실에서 PG 활동을 보고했으며 2019년에는 38,091명의 환자가 테스트를 받았습니다(vs 2015년 18,777명). 유전, ABM, 2019). 해석에는 유전학 및 약리학에 대한 전문 지식이 필요합니다. 효소 결핍 정도에 따라 초기부터 치료를 줄이거나 결핍이 심한 경우 대체 약물을 제안할 수 있다. 치료적 태도는 임상적 맥락(질병 중대성, 치료 대안의 존재 여부)에 따라 조절됩니다.

치료 선택을 안내하기 위한 강력한 임상 기준 및 바이오마커(예: 유전적 변이체)의 식별은 많은 연구 노력의 목표였으며 결과 결과의 일부가 최근 지침에 통합되었습니다. 최근 검토에서 저자의 목표는 항우울제 반응의 유전적 예측인자, 항우울제 PG의 현재 임상 적용 및 가능한 향후 개발에 초점을 맞춘 이용 가능한 연구의 개요를 제공하는 것입니다(Zanardi et al. 2020). 정신의학 및 기타 의학 분야의 미래 임상 접근 방식은 유전적, 환경적, 임상적, 라이프스타일 개별 요인을 통합하여 치료를 개인화하는 것을 목표로 하는 정밀 의학으로 대표됩니다.

사이토크롬 P450 2D6 및 2C19 유전적 다형성은 AP 약동학에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있습니다(Crettol et al. 2014). CYP2D6 및 CYP2C19 일배체형에는 유전적 다형성 주석의 표준화를 허용하기 위해 별-대립유전자(*) 명명법이 지정됩니다(Robarge et al. 2007). 그런 다음 유전된 모계 및 부계 별 대립유전자의 요약인 이배체형은 암호화된 효소의 예측된 활성을 기반으로 CYP2D6 및 CYP2C19를 기능 그룹으로 분류할 수 있게 합니다(Hicks et al. 2017, 2015). 예측된 표현형은 이중배체형에서 보고된 각 대립유전자의 예상 기능에 의해 영향을 받아 표현형의 4개 그룹을 구별할 수 있습니다. 중간 대사자(IM), 전형적으로 하나의 비활성 대립유전자 및 감소된 대사율을 야기하는 하나; 기능적 활동이 없는 2개의 비활성 대립유전자를 갖는 가난한 대사자(PM) 및 고전적으로 효소 기능이 증가된 초고속 대사자(UM)(Bondy et Spellmann 2007). 현재까지 PM 및 UM 식별에 대한 관심이 최근 증가하고 있으며 치료 요법을 개별화하는 데 도움이 되어야 하며 CPIC 및 DPWG의 현재 지침은 CYP2D6, CYP2C19 또는 CYP3A4/3A5 유전자 변이에 따라 용량 조정이 필요합니다(www.pharmGKB.org). . 현재 이용 가능한 정보를 바탕으로 Arranz, Salazar et Hernández(2021)는 환자의 유전적으로 예측된 ​​대사 상태(CYPs' profile)에 따라 PG 개입을 AP의 용량 조정으로 줄여야 한다고 제시했습니다. 이러한 개입이 AP의 부작용을 줄이고 치료 안전성을 높일 것이라는 증거가 늘어나고 있습니다. 이러한 증거에도 불구하고 정신과 병동에서 PG 사용은 미미합니다. 바라건대, 임상 및 경제적 이점에 대한 추가 증거, PG 정보를 기반으로 한 임상 프로토콜의 개발, 개선되고 저렴한 유전자 검사가 임상 환경에서 PG 안내 처방의 구현을 증가시킬 것입니다.

최근 두 건의 무작위 임상 시험에서 정신분열병 환자의 임상적 개선에 대한 PG 단독의 영향을 입증하지 못했습니다. Jürgens et al. (2019)는 CYP2D6 및 CYP2C19에 대한 일상적인 유전자 검사(CYP 검사)가 정신분열증 환자의 AP 약물 치료를 향상시키는지 여부를 평가하는 것이 목적인 무작위 임상 시험을 설명했습니다. 임상 안내 치료. 저자는 일상적인 CYP2D6 및 CYP2C19 유전자형 분석이 AP 약물 지속성에 영향을 미치지 않는다고 결론지었습니다. Arranz 등의 연구에서. (2019), PG 개입의 더 큰 효능에 대한 증거는 관찰되지 않았습니다. 그러나 결과는 PG가 관련 부작용을 줄임으로써 PM 또는 UM CYP 변이를 나타내는 환자에서 AP 치료의 안전성 프로파일을 개선할 수 있음을 보여줍니다. 이 연구에서 설명된 PG 개입은 하나의 주요 대사 경로가 있는 AP 치료를 고려할 때 특히 유용할 수 있으므로 CYP 대사 효소의 기능적 변형에 의해 영향을 받기 더 쉽습니다. 이러한 최근 연구는 PG 단독으로 AP의 가변성 약동학을 부분적으로만 설명할 수 있다는 사실을 확인합니다.

TDM은 임상 정신의학에서 오랜 역사를 가지고 있으며 향정신성 약물 반응의 개별 가변성을 관리하기 위한 합리적으로 적절한 도구임이 입증되었습니다(Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). 치료 용량에서 무반응, 불확실한 약물 순응도, 차선의 내약성 또는 약동학 약물 상호작용이 TDM의 전형적인 적응증입니다(Hiemke et al. 2018). 또한 TDM은 환자를 교육하고 치료에 대해 더 잘 알게 하는 데 유용할 수 있습니다. 마지막으로, TDM은 더 나은 효능을 허용하면서 항정신병 약물에 대한 더 나은 내성과 더 적은 부작용을 보장할 가능성이 있습니다.

TRR이 확립되었거나 치료 지수가 좁은 약물의 경우 초기 처방 후 또는 용량 변경 후 용량 적정을 위해 혈중 약물 농도를 측정하는 것이 좋습니다. 특별한 문제가 없더라도 TDM이 리튬, 삼환계 항우울제, 여러 AP 또는 항경련제로 치료받는 환자에게 유익한 효과가 있다는 충분한 증거가 있습니다(Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). 실제로, 10년 이상 동안 신경정신약물학(Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) 작업 그룹의 TDM 태스크포스는 향정신성 약물 분석에 관련된 정신과 의사와 실험실을 지원하여 향정신성 약물의 TDM 사용을 최적화하기 위한 합의 지침을 마련했습니다. 유전형 분석을 위한 약물 및 권장 사항(Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). 65가지 향정신성 약물의 용량 적정을 위한 일상적인 혈장 농도 모니터링과 관련하여 5가지 연구 기반 권장 수준이 정의되었습니다. 권장되지 않습니다(Baumann et al. 2004). 권장 TRR 목록도 작성되었습니다(가이드라인의 표 4). AP가 강력하게 권장하는 (1) 및 권장하는 (2)는 다음과 같습니다. 프랑스에서 사용 가능), quetiapine, risperidone, sertindole(2007년 이후 프랑스에서 사용 불가), sulpiride 및 ziprasidone(프랑스에서 사용 불가).

결론적으로, 혈중 약물 농도 측정은 약물이 예상되는 임상 반응, 즉 약력학 효과를 제공하기에 잠재적으로 충분한 농도로 체내에 있는지 여부를 처방하는 정신과 의사에게 알려주기 때문에 다른 방법에 비해 유리합니다. 그러나 정신분열병 인구에서 이 도구의 임상적 영향에 대한 증거는 부족하며 이를 확인하기 위해 무작위 임상 시험이 필요합니다.

종합하면 PG와 TDM은 다음과 같은 의료 치료 영역에서 현저한 시너지 효과를 나타냅니다(Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001).

• 약물 표적과 관련된 약력학적 가변성의 메커니즘을 설명하기 위해;
• 인구 극한 대사자(즉, 음과 오후);
• 약물 전달체의 유전자 검사를 통해 혈장 구획 외부 조직으로의 약물 분포를 설명하고 예측합니다.
• 약물 투여 전에 약물 노출을 제공하고 약물 요법 과정 초기에 적절한 용량 조절을 통해 치료 반응에 대한 시간 지연을 줄이고 비정형 AP의 여러 용량 후에 발생할 수 있는 급성 약물 독성을 방지합니다.
• 유전자 검사 및 생체 내 AP 배치에 기여하는 약물 대사 경로의 해명을 통해 억제 및 유도 약물/약물 또는 약물/식품 상호 작용 가능성에 대한 위험을 제공합니다.

CYP450 유전자형 분석과 TDM을 결합하기 위한 가장 중요한 적응증은 Zanardi et al. (2020): 1) 치료역이 좁고 독성 위험이 높은 약물을 처방할 때; 2) 약물이 대사의 개인차가 크고 독성의 위험이 상당한 경우 3) 환자가 약물 대사의 가능한 교대 또는 처방된 용량 준수 부족(소위 가성 저항성)을 나타내는 약물 또는 그 대사물의 비정상적인 혈장 농도를 나타낼 때 사후 유전자형 분석; 후자는 물론 CYP450 유전자형 분석 전에 확인해야 합니다.

따라서 AP 영역에서 처방 지침에 포함된 PG 바이오마커는 정밀 정신의학을 향한 중요한 단계를 나타낼 수 있습니다. 한편, 중요하고 비용 효율적인 도구인 TDM(Hiemke et al. 2018)은 용량을 조정하고 약물 요법을 최적화하기 위해 유전자 검사 및 임상 평가와 통합되어야 합니다.

PG 검사 또는 TDM 단독으로는 정신분열증 환자에게 별도로 사용할 경우 이러한 검사의 임상적 유용성과 비용 효율성을 보장하기에 충분하지 않을 수 있습니다.

결합된 PG 및 TDM 검사는 급성 및 장기 치료, 치료 반응 예측, 치료 결과와의 가능한 상관 관계, 부작용 감소 및 치료 순응도 모니터링을 개선해야 합니다.