Farmakogenetiikka ja terapeuttinen lääkkeiden seuranta skitsofreniassa (PROMISE)

Hoitovasteen vaihtelu sekä tehon että sivuvaikutusten suhteen on monitekijäinen. Ei-farmakologiset näkökohdat, kuten psykologiset ja sosiaaliset vaikutukset, vaikuttavat lääkevasteeseen, mutta farmakologisella tasolla lääkevaste johtuu geneettisten (esim. lääkettä metaboloivat entsyymit, lääkekuljettajat, lääkekohteet), henkilökohtaiset (esim. ikä, sukupuoli, sairaustilat, hoitoon sitoutuminen) ja ympäristötekijät (esim. tupakointi, ruokavalio, alkoholitottumukset, huumeiden yhteisvaikutukset), jotka tuottavat yksilöiden välisiä eroja farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa (de Leon 2009). Lisäksi noudattamatta jättäminen liittyy itse patologiaan ja myös lääkkeiden haittavaikutuksiin. Koska uusien AP-lääkkeiden kehitys on hidasta, on ensiarvoisen tärkeää käyttää tällä hetkellä saatavilla olevia lääkkeitä mahdollisimman tehokkaasti. Tärkeä näkökohta tehokkaassa käytössä on annoksen personointi, koska yksilöiden välisistä lääkeaineenvaihdunnan eroista johtuen optimaalisen AP:n pitoisuuden saavuttamiseen tarvittava annos vaihtelee huomattavasti potilaiden välillä (Jukic et al., 2019). AP-altistuksen optimointiin on käytettävissä kaksi päätyökalua: PG-testaus ja TDM.

PG-testaus voi auttaa vähentämään psykiatrinen farmakoterapian luontaista epävarmuutta havaitsemalla geneettisiä tekijöitä, jotka ennustavat kliinistä vastetta ja sivuvaikutuksia, kuten geneettisiä muunnelmia, jotka vaikuttavat lääkettä metaboloiviin entsyymeihin, lääkekuljettajiin tai lääkekohteisiin (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999). . PG on tutkimus geneettisistä eroista lääkeaineenvaihduntareiteissä, jotka voivat vaikuttaa yksilöllisiin vasteisiin lääkkeisiin, sekä terapeuttisen vaikutuksen että haittavaikutusten suhteen (Nebert 1999). Ranskassa PG on nyt hyvin istutettu yliopistollisiin sairaaloihin ja syöväntorjuntalaitoksiin sekä tiettyihin yksityisiin lääketieteellisiin laboratorioihin (Picard et al. 2017). Biolääketieteen viraston (ABM) lääketieteellisen ja tieteellisen raportin mukaan 56 laboratoriota ilmoitti PG-aktiivisuudesta vuonna 2019 verrattuna 47 laboratorioon, joilla oli tällaista toimintaa vuonna 2015, ja 38 091 potilasta testattiin vuonna 2019 (v. 18 777 vuonna 2015) (Vuotuinen postnataalitoimintaraportti) geneettinen, ABM, 2019). Tulkinta vaatii genetiikan ja farmakologian asiantuntemusta. Entsymaattisen puutteen asteesta riippuen hoitoa voidaan vähentää alusta alkaen tai vaihtoehtoista lääkettä voidaan ehdottaa, jos puute on vakava. Terapeuttista asennetta muutetaan kliinisen kontekstin mukaan (sairauden vakavuus, terapeuttisen vaihtoehdon olemassaolo vai ei).

Vankkaiden kliinisten kriteerien ja biomarkkerien (esim. geneettisten varianttien) tunnistaminen hoidon valinnan ohjaamiseksi on ollut useiden tutkimusten tavoitteena, ja osa tuloksista sisällytettiin äskettäin ohjeisiin. Tuoreessa katsauksessa kirjoittaja pyrkii antamaan yleiskatsauksen saatavilla olevista tutkimuksista, jotka keskittyvät masennuslääkevasteen geneettisiin ennustajiin, masennuslääkkeiden PG:n nykyisiin kliinisiin sovelluksiin ja mahdolliseen tulevaan kehitykseen (Zanardi et al. 2020). Tulevaisuuden kliinistä lähestymistapaa niin psykiatriassa kuin muillakin lääketieteen aloilla edustaakin tarkkuuslääketiede, joka pyrkii integroimaan geneettisiä, ympäristöllisiä, kliinisiä ja elämäntapoisia yksilöllisiä tekijöitä hoitojen personoimiseksi.

Sytokromi P450 2D6 ja 2C19 geneettisten polymorfismien tiedetään vaikuttavan AP:n farmakokinetiikkaan (Crettol et al. 2014). CYP2D6- ja CYP2C19-haplotyypeille on määritetty tähtialleeli (*) -nimikkeistö geneettisen polymorfismin annotaatioiden standardoinnin mahdollistamiseksi (Robarge et al. 2007). Sitten diplotyyppi, joka on yhteenveto perinnöllisistä äidin ja isän tähtialleeleista, mahdollistaa CYP2D6:n ja CYP2C19:n luokittelun funktionaalisiin ryhmiin koodatun entsyymin ennustetun aktiivisuuden perusteella (Hicks et al. 2017, 2015). Ennustettuun fenotyyppiin vaikuttaa kunkin raportoidun alleelin odotettu toiminta diplotyypissä, mikä tekee mahdolliseksi erottaa neljä fenotyyppiryhmää: laaja metaboloija (EM), jolla on klassisesti kaksi toiminnallista alleelia; väliaineenvaihduntatekijä (IM), jossa on klassisesti yksi inaktiivinen alleeli ja yksi, joka aiheuttaa alentunutta aineenvaihduntaa; heikko metaboloija (PM), jolla on kaksi inaktiivista alleelia, joilla ei ole toiminnallista aktiivisuutta, ja ultranopea metaboloija (UM), joilla on klassisesti lisääntynyt entsymaattinen toiminta (Bondy et Spellmann 2007). Tähän mennessä kiinnostus PM:n ja UM:n tunnistamiseen on viime aikoina kasvamassa, ja sen pitäisi auttaa yksilöimään hoito-ohjelmia, ja nykyiset CPIC- ja DPWG-ohjeet edellyttävät annoksen säätämistä CYP2D6-, CYP2C19- tai CYP3A4/3A5-geenivarianttien mukaan (www.pharmGKB.org). . Tällä hetkellä saatavilla olevan tiedon perusteella Arranz, Salazar et Hernández (2021) ovat esittäneet, että PG-interventio tulisi rajoittaa potilaan geneettisesti ennustetun metabolisen tilan (CYP:n profiilin) ​​mukaiseen AP-annoksen säätöön. Kasvava näyttö viittaa siihen, että tällaiset interventiot vähentävät AP: n sivuvaikutuksia ja lisäävät hoidon turvallisuutta. Näistä todisteista huolimatta PG:n käyttö psykiatrisilla osastoilla on vähäistä. Toivottavasti lisätodisteet kliinisistä ja taloudellisista hyödyistä, PG-tietoon perustuvien kliinisten protokollien kehittäminen sekä parempi ja halvempi geneettinen testaus lisäävät PG-ohjatun reseptin käyttöönottoa kliinisissä olosuhteissa.

Kahdessa äskettäisessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa ei onnistuttu osoittamaan pelkän PG:n vaikutusta kliiniseen paranemiseen skitsofreniapotilailla. Jürgens et ai. (2019) kuvasivat satunnaistetun kliinisen tutkimuksen, jonka tavoitteena oli arvioida, parantaako rutiinigeeninen CYP2D6- ja CYP2C19-testaus (CYP-testaus) skitsofreniapotilaiden AP-lääkehoitoa paremman lääkkeen pysyvyyden suhteen, siedettävyyden ja tehokkuuden korvikkeena verrattuna kliinisesti ohjattua hoitoa. Kirjoittajat päättelivät, että rutiininomaisella CYP2D6- ja CYP2C19-genotyypin määrityksellä ei ollut vaikutusta AP-lääkkeen pysyvyyteen. Arranzin et al. (2019), ei havaittu näyttöä PG-intervention suuremmasta tehosta. Tulokset osoittavat kuitenkin, että PG voi parantaa AP-hoitojen turvallisuusprofiilia potilailla, joilla on PM- tai UM-CYP-variantteja, vähentämällä niihin liittyviä sivuvaikutuksia. Tässä tutkimuksessa kuvattu PG-interventio voi olla erityisen hyödyllinen harkittaessa hoitoa AP:illa, joilla on yksi pääaineenvaihduntareitti, ja siksi CYP- metaboloivien entsyymien toiminnalliset muunnelmat voivat vaikuttaa siihen herkemmin. Nämä viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat sen tosiasian, että PG yksin voi selittää vain osittain AP:iden vaihtelevuuden farmakokinetiikkaa.

TDM:llä on pitkä historia kliinisen psykiatrian alalla, ja se on osoittautunut kohtuullisen riittäväksi välineeksi psykotrooppisten lääkevasteen yksilöllisen vaihtelun hallintaan (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke ym. 2018). Terapeuttisilla annoksilla reagoimattomuus, epävarma lääkkeen sitoutuminen, suboptimaalinen siedettävyys tai farmakokineettiset lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat tyypillisiä TDM:n indikaatioita (Hiemke et al. 2018). Lisäksi TDM voi olla hyödyllinen potilaiden kouluttamisessa ja heidän tietoisuutensa lisäämisessä hoidostaan. Lopuksi TDM todennäköisesti varmistaa psykoosilääkkeiden paremman sietokyvyn ja vähemmän sivuvaikutuksia, samalla kun se mahdollistaa paremman tehokkuuden.

Lääkkeillä, joilla on vakiintunut TRR tai kapea terapeuttinen indeksi, on järkevää mitata lääkeainepitoisuudet veressä annoksen titrausta varten alkuperäisen reseptin tai annoksen muuttamisen jälkeen. Jopa ilman erityistä ongelmaa on riittävästi näyttöä siitä, että TDM:llä on hyödyllisiä vaikutuksia potilaille, joita hoidetaan seuraavilla lääkkeillä: litium, trisykliset masennuslääkkeet, useat AP:t tai kouristuslääkkeet (Hiemke ym. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Itse asiassa yli vuosikymmenen ajan neuropsykofarmakologian työryhmän (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) TDM-työryhmä on laatinut konsensusohjeita auttaakseen psykiatreja ja psykotrooppisten lääkkeiden analysointiin osallistuvia laboratorioita optimoimaan TDM:n käyttöä. lääkkeet ja suositukset genotyypitykseen (Baumann ym. 2004; Hiemke ym. 2018, Schoretsanitis ym. 2020). Viisi tutkimukseen perustuvaa suositustasoa määriteltiin koskien plasmapitoisuuksien rutiininomaista seurantaa 65 psykoaktiivisen lääkkeen annostitrausta varten: (1) erittäin suositeltava, (2) suositeltava, (3) hyödyllinen, (4) todennäköisesti hyödyllinen ja (5) ei suositella (Baumann ym. 2004). Lisäksi laadittiin luettelo suositeltavista TRR:istä (ohjeen taulukko 4). Vahvasti suositellut (1) ja suositellut (2) AP:t ovat: amisulpridi, aripipratsoli, bromperidoli (ei saatavilla Ranskassa), klooripromatsiini, klotsapiini, flupentiksoli, flufenatsiini, haloperidoli, olantsapiini, paliperidoni, peratsiini (ei saatavilla Ranskassa), perfenatsiini (ei saatavilla saatavilla Ranskassa), ketiapiini, risperidoni, sertindoli (ei saatavilla Ranskassa vuodesta 2007), sulpiridi ja tsiprasidoni (ei saatavilla Ranskassa).

Yhteenvetona voidaan todeta, että veren lääkepitoisuuksien mittaaminen on muihin menetelmiin verrattuna edullista, koska se kertoo lääkkeen määräävälle psykiatrille, onko lääkettä elimistössä pitoisuudessa, joka potentiaalisesti riittää antamaan odotetun kliinisen vasteen eli farmakodynaamisen vaikutuksen. Tämän työkalun kliinisestä vaikutuksesta skitsofreeniseen väestöön ei kuitenkaan ole näyttöä, ja sen vahvistamiseksi tarvitaan satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia.

Yhdessä PG ja TDM osoittavat merkittävää synergiaa seuraavilla lääketieteellisen terapian alueilla (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear et Kalow 2001):

• Selvittää lääkekohteisiin liittyvän farmakodynaamisen vaihtelun mekanismia;
• Farmakokineettisen altistuksen tarjoaminen tutkimusnäytteen ulkopuolella eri populaatioissa, mukaan lukien arvioinnit populaatiossa äärimmäisissä metaboloijissa (esim. UM ja PM);
• Selittää ja ennustaa lääkkeiden jakautumista plasmaosaston ulkopuolisiin kudoksiin lääkekuljettajien geneettisellä testauksella;
• Lääkkeelle altistuminen ennen lääkkeen antamista ja asianmukaisten annosmuutosten tekeminen varhain farmakoterapian aikana, mikä vähentää terapeuttisen vasteen aikaviivettä ja välttää akuuttia lääketoksisuutta, jota voi esiintyä useiden epätyypillisten AP-annosten jälkeen;
• Tarjotaan riski inhiboivalle ja induktiiviselle lääke/lääke tai lääke/ruokavuorovaikutuspotentiaalille geneettisellä testauksella ja selvittämällä lääkeaineenvaihduntareittejä, jotka vaikuttavat AP:iden jakautumiseen in vivo.

Tärkeimmät indikaatiot CYP450-genotyypityksen ja TDM:n yhdistämiseksi ovat esittäneet Zanardi et al. (2020): 1) määrättäessä lääkettä, jolla on kapea terapeuttinen indeksi ja korkea toksisuusriski; 2) lääkkeen aineenvaihdunnassa on laaja yksilöiden välinen vaihtelu ja huomattava toksisuusriski; 3) post hoc -genotyypitys, kun potilaalla on epätavallisia lääkeaineen tai sen aineenvaihduntatuotteiden plasmapitoisuuksia, mikä viittaa mahdolliseen lääkeaineenvaihduntaan tai määrätyn annoksen noudattamatta jättämiseen (ns. pseudoresistenssi); jälkimmäinen tulee tietysti tarkistaa ennen CYP450-genotyypitystä.

Siksi AP:n alueella toisaalta reseptiohjeisiin sisältyvät PG-biomarkkerit voisivat olla tärkeä askel kohti täsmäpsykiatriaa. Toisaalta TDM, tärkeä ja kustannustehokas työkalu (Hiemke ym. 2018), tulisi integroida geneettiseen testaukseen ja kliiniseen arviointiin annoksen säätämiseksi ja lääkehoidon optimoimiseksi.

Pelkästään PG-testaus tai TDM ei välttämättä riitä varmistamaan näiden testien kliinistä hyödyllisyyttä ja kustannustehokkuutta, kun niitä käytetään erikseen skitsofreniasta kärsivillä potilailla.

Yhdistetyn PG- ja TDM-testauksen pitäisi parantaa akuuttia ja pitkäaikaista hoitoa, terapeuttisen vasteen ennustamista, mahdollisia korrelaatioita hoidon tulokseen, sivuvaikutusten vähentämistä ja hoitomyöntymisen seurantaa.