Farmacogenética e Monitoramento de Medicamentos Terapêuticos na Esquizofrenia (PROMISE)

A variabilidade da resposta ao tratamento para eficácia e efeitos colaterais é multifatorial. Aspectos não farmacológicos, como implicações psicológicas e sociais, influenciam a resposta ao medicamento, mas no nível farmacológico, a resposta ao medicamento resulta da interação de fatores genéticos (p. enzimas metabolizadoras de drogas, transportadores de drogas, alvos de drogas), pessoal (p. idade, sexo, estados de doença, adesão ao tratamento) e fatores ambientais (por exemplo, tabagismo, dieta, hábitos alcoólicos, interações medicamentosas) que produzem diferenças interindividuais em termos de farmacocinética e farmacodinâmica (de Leon 2009). Além disso, a não adesão está ligada à própria patologia e também às reações adversas aos medicamentos. Como o desenvolvimento de novos APs é lento, é de suma importância usar os medicamentos atualmente disponíveis da forma mais eficaz possível. Um aspecto importante do uso eficaz é a personalização da dose porque, devido a diferenças interindividuais no metabolismo da droga, a dose necessária para atingir a concentração ideal de APs varia substancialmente entre os pacientes (Jukic et al., 2019). Duas ferramentas principais estão disponíveis para a otimização da exposição dos APs: teste de PG e TDM.

O teste de PG pode ajudar a reduzir a incerteza inerente à farmacoterapia psiquiátrica, detectando fatores genéticos que preveem a resposta clínica e os efeitos colaterais, como variações genéticas que afetam as enzimas metabolizadoras de drogas, transportadores de drogas ou alvos de drogas (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . O PG é o estudo das diferenças genéticas nas vias metabólicas das drogas que podem afetar as respostas individuais às drogas, tanto em termos de efeito terapêutico quanto de efeitos adversos (Nebert 1999). Na França, o PG está agora bem implantado em hospitais universitários e instituições anti-câncer, bem como em certos laboratórios médicos privados (Picard et al. 2017). De acordo com o relatório médico e científico da Agência de Biomedicina (ABM), 56 laboratórios relataram atividade de PG em 2019, em comparação com 47 laboratórios com essa atividade em 2015 e 38.091 pacientes foram testados em 2019 (vs 18.777 em 2015) (Relatório anual de atividades de pós-natal genética, ABM, 2019). A interpretação requer experiência em genética e em farmacologia. Dependendo do grau de deficiência enzimática, o tratamento pode ser reduzido desde o início, ou um medicamento alternativo pode ser proposto se a deficiência for grave. A atitude terapêutica será modulada em função do contexto clínico (gravidade da doença, existência ou não de alternativa terapêutica).

A identificação de critérios clínicos robustos e biomarcadores (por exemplo, variantes genéticas) para orientar a escolha do tratamento tem sido o objetivo de uma série de esforços de pesquisa e parte dos resultados resultantes foram recentemente incorporados em diretrizes. Em uma revisão recente, o autor pretende fornecer uma visão geral dos estudos disponíveis focados nos preditores genéticos da resposta aos antidepressivos, as aplicações clínicas atuais dos antidepressivos PG e possíveis desenvolvimentos futuros (Zanardi et al. 2020). A futura abordagem clínica em psiquiatria, bem como em outras áreas da medicina, é de fato representada pela medicina de precisão, que visa integrar fatores individuais genéticos, ambientais, clínicos e de estilo de vida para personalizar tratamentos.

Os polimorfismos genéticos dos citocromos P450 2D6 e 2C19 são bem conhecidos por influenciar a farmacocinética dos APs (Crettol et al. 2014). Os haplótipos CYP2D6 e CYP2C19 recebem uma nomenclatura estrela-alelo (*) para permitir a padronização da anotação do polimorfismo genético (Robarge et al. 2007). Em seguida, o diplotipo, que é o resumo dos alelos estelares maternos e paternos herdados, permite categorizar CYP2D6 e CYP2C19 em grupos funcionais com base na atividade prevista da enzima codificada (Hicks et al. 2017, 2015). O fenótipo previsto é influenciado pela função esperada de cada alelo relatado no diplotipo, possibilitando a diferenciação de quatro grupos de fenótipos: metabolizador extenso (EM), que possui classicamente dois alelos funcionais; metabolizador intermediário (IM), com classicamente um alelo inativo e outro causando redução da taxa de metabolismo; metabolizador pobre (PM), portador de dois alelos inativos sem atividade funcional e metabolizador ultrarrápido (UM), que tem classicamente uma função enzimática aumentada (Bondy et Spellmann 2007). Até o momento, o interesse na identificação de PM e UM está crescendo recentemente e deve ajudar a individualizar os regimes terapêuticos e as diretrizes atuais do CPIC e DPWG exigem ajuste de dose de acordo com as variantes genéticas CYP2D6, CYP2C19 ou CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Com base nas informações atualmente disponíveis, Arranz, Salazar et Hernández (2021) apresentaram que a intervenção do PG deve ser reduzida ao ajuste da dose dos APs de acordo com o estado metabólico geneticamente previsto (perfil dos CYPs) do paciente. Evidências crescentes sugerem que tais intervenções reduzirão os efeitos colaterais dos APs e aumentarão a segurança do tratamento. Apesar dessa evidência, o uso de PG em enfermarias psiquiátricas é mínimo. Esperançosamente, mais evidências sobre os benefícios clínicos e econômicos, o desenvolvimento de protocolos clínicos baseados em informações de PG e testes genéticos aprimorados e mais baratos aumentarão a implementação da prescrição guiada por PG em ambientes clínicos.

Dois recentes ensaios clínicos randomizados falharam em demonstrar o impacto do PG sozinho na melhora clínica em pacientes esquizofrênicos. Jurgens et al. (2019) descreveu um ensaio clínico randomizado com o objetivo de avaliar se o teste genético de rotina para CYP2D6 e CYP2C19 (teste CYP) melhora o tratamento medicamentoso AP em pacientes com esquizofrenia em termos de persistência aprimorada do medicamento, um substituto para tolerabilidade e eficácia, em comparação com tratamento clinicamente guiado. Os autores concluíram que a genotipagem de rotina de CYP2D6 e CYP2C19 não teve efeito sobre a persistência do fármaco AP. No estudo de Arranz et al. (2019), não foi observada evidência de maior eficácia da intervenção do PG. No entanto, os resultados mostram que o PG pode melhorar o perfil de segurança dos tratamentos de AP em pacientes que apresentam variantes PM ou UM CYP, reduzindo os efeitos colaterais associados. A intervenção PG descrita neste estudo pode ser particularmente útil quando se considera o tratamento com APs com uma via metabólica principal e, portanto, mais suscetível a ser afetado por variantes funcionais das enzimas metabolizadoras do CYP. Esses estudos recentes confirmam o fato de que o PG sozinho pode explicar apenas parcialmente a variabilidade farmacocinética dos APs.

O TDM tem uma longa história em psiquiatria clínica e provou ser uma ferramenta razoavelmente adequada para o gerenciamento da variabilidade individual na resposta a drogas psicotrópicas (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). A não resposta a doses terapêuticas, a adesão incerta ao medicamento, a tolerabilidade abaixo do ideal ou as interações medicamentosas farmacocinéticas são indicações típicas para TDM (Hiemke et al. 2018). Além disso, o TDM pode ser útil para educar os pacientes e torná-los mais conscientes de seu tratamento. Finalmente, é provável que o TDM assegure uma melhor tolerância e menos efeitos colaterais para drogas antipsicóticas, ao mesmo tempo em que permite uma melhor eficácia.

Para drogas com TRR estabelecida ou com um índice terapêutico estreito, faz sentido medir as concentrações da droga no sangue para titulação da dose após a prescrição inicial ou após alteração da dose. Mesmo sem um problema específico, há evidências suficientes de que o TDM tem efeitos benéficos para pacientes tratados com os seguintes medicamentos: lítio, antidepressivos tricíclicos, vários APs ou anticonvulsivantes (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). De fato, há mais de uma década, a força-tarefa TDM do grupo de trabalho em neuropsicofarmacologia (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) elaborou diretrizes de consenso para ajudar psiquiatras e laboratórios envolvidos na análise de drogas psicotrópicas para otimizar o uso de TDM de psicotrópicos drogas e recomendações para genotipagem (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Cinco níveis de recomendação baseados em pesquisa foram definidos com relação ao monitoramento de rotina das concentrações plasmáticas para titulação de dose de 65 drogas psicoativas: (1) fortemente recomendado, (2) recomendado, (3) útil, (4) provavelmente útil e (5) não recomendado (Baumann et al. 2004). Uma lista de TRR recomendadas também foi estabelecida (tabela 4 da diretriz). AP fortemente recomendados (1) e recomendados (2) são: amisulprida, aripiprazol, bromperidol (não disponível na França), clorpromazina, clozapina, flupentixol, flufenazina, haloperidol, olanzapina, paliperidona, perazina (não disponível na França), perfenazina (não disponível disponível na França), quetiapina, risperidona, sertindol (não disponível na França desde 2007), sulpirida e ziprasidona (não disponível na França).

Para concluir, medir as concentrações de drogas no sangue é vantajoso em comparação com outros métodos, pois informa ao psiquiatra prescritor se a droga está no corpo em uma concentração potencialmente suficiente para fornecer a resposta clínica esperada, ou seja, o efeito farmacodinâmico. No entanto, faltam evidências sobre o impacto clínico dessa ferramenta na população esquizofrênica e são necessários ensaios clínicos randomizados para confirmá-la.

Juntos, PG e TDM exibem sinergia marcada nas seguintes áreas da terapêutica médica (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Explicar o mecanismo da variabilidade farmacodinâmica relacionada com os alvos dos fármacos;
• Fornecer exposição farmacocinética além da amostra do estudo em várias populações, incluindo avaliações em metabolizadores extremos da população (ou seja, UM e PM);
• Explicar e prever a distribuição de drogas para tecidos fora do compartimento plasmático por testes genéticos de transportadores de drogas;
• Fornecer exposição ao medicamento antes da administração do medicamento e fazer ajustes de dose apropriados no início da farmacoterapia, reduzindo assim o tempo de resposta terapêutica e evitando a toxicidade aguda do medicamento que pode ocorrer após várias doses de PAs atípicos;
• Fornecer o risco de potencial de interação droga/droga ou droga/alimento inibitório e indutivo por meio de testes genéticos e elucidação das vias metabólicas de drogas que contribuem para a disposição de APs in vivo.

As indicações mais importantes para combinar a genotipagem CYP450 e TDM são apresentadas por Zanardi et al. (2020): 1) ao prescrever um medicamento com índice terapêutico estreito e alto risco de toxicidade; 2) quando um fármaco apresenta ampla variabilidade interindividual no metabolismo e considerável risco de toxicidade; 3) genotipagem post hoc quando o paciente apresenta concentrações plasmáticas incomuns do fármaco ou de seu(s) metabólito(s), indicando possível alternância do metabolismo do fármaco ou falta de adesão à dose prescrita (a chamada pseudo-resistência); este último deve, obviamente, ser verificado antes da genotipagem do CYP450.

Portanto, na área de APs, por um lado, os biomarcadores de PG, incluídos nas diretrizes de prescrição, podem representar um passo importante em direção à psiquiatria de precisão. Por outro lado, o TDM, ferramenta importante e econômica (Hiemke et al. 2018), deve ser integrado com testes genéticos e avaliação clínica para ajustar a dose e otimizar a farmacoterapia.

O teste de PG ou TDM sozinho pode não ser suficiente para garantir a utilidade clínica e custo-efetividade desses testes, quando usados ​​separadamente em pacientes que sofrem de esquizofrenia.

O teste combinado de PG e TDM deve melhorar o tratamento agudo e de longo prazo, prever a resposta terapêutica, possíveis correlações com o resultado do tratamento, redução dos efeitos colaterais e monitoramento da adesão ao tratamento.