PhaRmacOgenetics e monitoraggio terapeutico dei farmaci nella schizofrenia (PROMISE)

La variabilità della risposta al trattamento sia per l'efficacia che per gli effetti collaterali è multifattoriale. Gli aspetti non farmacologici, come le implicazioni psicologiche e sociali, influenzano la risposta ai farmaci, ma a livello farmacologico, la risposta ai farmaci risulta dall'interazione genetica (ad es. enzimi che metabolizzano i farmaci, trasportatori di farmaci, bersagli di farmaci), personali (ad es. età, sesso, stati patologici, aderenza al trattamento) e fattori ambientali (es. fumo, dieta, abitudini alcoliche, interazioni farmacologiche) che producono differenze interindividuali in termini di farmacocinetica e farmacodinamica (de Leon 2009). Inoltre, la non aderenza è legata alla patologia stessa e anche alle reazioni avverse al farmaco. Poiché lo sviluppo di nuovi AP è lento, è di fondamentale importanza utilizzare i farmaci attualmente disponibili nel modo più efficace possibile. Un aspetto importante dell'uso efficace è la personalizzazione della dose perché, a causa delle differenze interindividuali nel metabolismo dei farmaci, la dose richiesta per raggiungere la concentrazione ottimale di AP varia sostanzialmente tra i pazienti (Jukic et al., 2019). Sono disponibili due strumenti principali per l'ottimizzazione dell'esposizione degli AP: test PG e TDM.

Il test PG può aiutare a ridurre l'incertezza inerente alla farmacoterapia psichiatrica rilevando i fattori genetici che predicono la risposta clinica e gli effetti collaterali, come le variazioni genetiche che influenzano gli enzimi che metabolizzano i farmaci, i trasportatori di farmaci o i bersagli dei farmaci (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . Il PG è lo studio delle differenze genetiche nelle vie metaboliche dei farmaci che possono influenzare le risposte individuali ai farmaci, sia in termini di effetto terapeutico che di effetti avversi (Nebert 1999). In Francia, la PG è ora ben impiantata negli ospedali universitari e nelle istituzioni antitumorali, nonché in alcuni laboratori medici privati ​​(Picard et al. 2017). Secondo il rapporto medico-scientifico dell'Agenzia di biomedicina (ABM), 56 laboratori hanno riportato attività di PG nel 2019 rispetto a 47 laboratori con tale attività nel 2015 e 38.091 pazienti sono stati testati nel 2019 (vs 18.777 nel 2015) (Rapporto annuale di attività del postnatale genetica, ABM, 2019). L'interpretazione richiede competenze in genetica e in farmacologia. A seconda del grado di carenza enzimatica, il trattamento può essere ridotto fin dall'inizio o può essere proposto un farmaco alternativo se la carenza è grave. L'atteggiamento terapeutico sarà modulato in funzione del contesto clinico (gravità della malattia, esistenza o meno di un'alternativa terapeutica).

L'identificazione di robusti criteri clinici e biomarcatori (ad esempio, varianti genetiche) per guidare la scelta del trattamento è stato l'obiettivo di una serie di sforzi di ricerca e parte dei risultati risultanti sono stati recentemente incorporati nelle linee guida. In una recente revisione, l'autore si propone di fornire una panoramica degli studi disponibili incentrati sui predittori genetici della risposta antidepressiva, le attuali applicazioni cliniche degli antidepressivi PG e i possibili sviluppi futuri (Zanardi et al. 2020). Il futuro approccio clinico in psichiatria così come in altri campi della medicina è infatti rappresentato dalla medicina di precisione, che mira a integrare fattori individuali genetici, ambientali, clinici e di stile di vita al fine di personalizzare i trattamenti.

È noto che i polimorfismi genetici dei citocromi P450 2D6 e 2C19 influenzano la farmacocinetica degli AP (Crettol et al. 2014). Agli aplotipi CYP2D6 e CYP2C19 viene assegnata una nomenclatura star-allele (*) per consentire la standardizzazione dell'annotazione del polimorfismo genetico (Robarge et al. 2007). Quindi, il diplotipo, che è il riassunto degli alleli stella materni e paterni ereditati, consente di classificare CYP2D6 e CYP2C19 in gruppi funzionali in base all'attività prevista dell'enzima codificato (Hicks et al. 2017, 2015). Il fenotipo previsto è influenzato dalla funzione prevista di ciascun allele riportato nel diplotipo, rendendo possibile differenziare quattro gruppi di fenotipi: metabolizzatore estensivo (EM), che hanno classicamente due alleli funzionali; metabolizzatore intermedio (IM), con classicamente un allele inattivo e uno che causa una ridotta velocità del metabolismo; metabolizzatore lento (PM), portatore di due alleli inattivi senza attività funzionale e metabolizzatore ultrarapido (UM), che hanno classicamente una funzione enzimatica aumentata (Bondy et Spellmann 2007). Ad oggi, l'interesse per l'identificazione di PM e UM è recentemente cresciuto e dovrebbe aiutare a individualizzare i regimi terapeutici e le attuali linee guida del CPIC e del DPWG richiedono un aggiustamento della dose in base alle varianti genetiche CYP2D6, CYP2C19 o CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Sulla base delle informazioni attualmente disponibili, Arranz, Salazar et Hernández (2021) hanno presentato che l'intervento di PG dovrebbe essere ridotto all'aggiustamento della dose degli AP in base allo stato metabolico geneticamente previsto (profilo dei CYP) del paziente. Prove crescenti suggeriscono che tali interventi ridurranno gli effetti collaterali degli AP e aumenteranno la sicurezza del trattamento. Nonostante questa evidenza, l'uso del PG nei reparti psichiatrici è minimo. Si spera che ulteriori prove sui vantaggi clinici ed economici, lo sviluppo di protocolli clinici basati sulle informazioni PG e test genetici migliorati e più economici aumenteranno l'implementazione della prescrizione guidata PG in ambito clinico.

Due recenti studi clinici randomizzati non sono riusciti a dimostrare l'impatto del solo PG sul miglioramento clinico nei pazienti schizofrenici. Jürgens et al. (2019) hanno descritto uno studio clinico randomizzato con lo scopo di valutare se i test genetici di routine per CYP2D6 e CYP2C19 (test CYP) migliorano il trattamento farmacologico AP nei pazienti con schizofrenia in termini di migliore persistenza del farmaco, un surrogato di tollerabilità ed efficacia, rispetto a trattamento clinicamente guidato. Gli autori hanno concluso che la genotipizzazione di routine di CYP2D6 e CYP2C19 non ha avuto alcun effetto sulla persistenza del farmaco AP. Nello studio di Arranz et al. (2019), non è stata osservata alcuna evidenza di maggiore efficacia dell'intervento PG. Tuttavia, i risultati mostrano che il PG può migliorare il profilo di sicurezza dei trattamenti AP nei pazienti che presentano varianti PM o UM CYP, riducendo gli effetti collaterali associati. L'intervento PG descritto in questo studio può essere particolarmente utile quando si considera il trattamento con AP con una delle principali vie metaboliche, e quindi più suscettibile di essere influenzato da varianti funzionali degli enzimi metabolizzanti CYP. Questi recenti studi confermano il fatto che il PG da solo può spiegare solo parzialmente la variabilità farmacocinetica degli AP.

Il TDM ha una lunga storia nella psichiatria clinica e si è dimostrato uno strumento ragionevolmente adeguato per la gestione della variabilità individuale nella risposta ai farmaci psicotropi (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). La mancata risposta alle dosi terapeutiche, l'incerta aderenza al farmaco, la tollerabilità subottimale o le interazioni farmacocinetiche tra farmaci sono indicazioni tipiche per il TDM (Hiemke et al. 2018). Inoltre, il TDM può essere utile per educare i pazienti e renderli più consapevoli del loro trattamento. Infine, è probabile che il TDM garantisca una migliore tolleranza e minori effetti collaterali per i farmaci antipsicotici, pur consentendo una migliore efficacia.

Per i farmaci con TRR stabilito o con un indice terapeutico ristretto, ha senso misurare le concentrazioni del farmaco nel sangue per la titolazione della dose dopo la prescrizione iniziale o dopo la modifica della dose. Anche senza un problema specifico, ci sono prove sufficienti che il TDM abbia effetti benefici per i pazienti trattati con i seguenti farmaci: litio, antidepressivi triciclici, diversi AP o anticonvulsivanti (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Infatti, da più di un decennio, la task force TDM del gruppo di lavoro sulla neuropsicofarmacologia (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) ha elaborato linee guida di consenso per assistere gli psichiatri e i laboratori coinvolti nell'analisi di farmaci psicotropi per ottimizzare l'uso di TDM di farmaci psicotropi farmaci e raccomandazioni per la genotipizzazione (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Cinque livelli di raccomandazione basati sulla ricerca sono stati definiti per quanto riguarda il monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche per la titolazione della dose di 65 farmaci psicoattivi: (1) fortemente raccomandato, (2) raccomandato, (3) utile, (4) probabilmente utile e (5) sconsigliato (Baumann et al. 2004). È stato inoltre stabilito un elenco di TRR raccomandati (tabella 4 della linea guida). AP fortemente raccomandati (1) e raccomandati (2) sono: amisulpride, aripiprazolo, bromperidolo (non disponibile in Francia), clorpromazina, clozapina, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, olanzapina, paliperidone, perazina (non disponibile in Francia), perfenazina (non disponibile in Francia), quetiapina, risperidone, sertindolo (non disponibile in Francia dal 2007), sulpiride e ziprasidone (non disponibile in Francia).

Per concludere, la misurazione delle concentrazioni del farmaco nel sangue è vantaggiosa rispetto ad altri metodi, poiché indica allo psichiatra prescrittore se il farmaco è nel corpo a una concentrazione potenzialmente sufficiente a fornire la risposta clinica attesa, cioè l'effetto farmacodinamico. Tuttavia, mancano prove sull'impatto clinico di questo strumento nella popolazione schizofrenica e sono necessari studi clinici randomizzati per confermarlo.

Presi insieme, PG e TDM mostrano una marcata sinergia nelle seguenti aree della terapia medica (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Spiegare il meccanismo della variabilità farmacodinamica correlata ai bersagli farmacologici;
• Fornire un'esposizione farmacocinetica oltre il campione dello studio in varie popolazioni, comprese le valutazioni nei metabolizzatori estremi della popolazione (ad es. messaggistica unificata e PM);
• Spiegare e prevedere la distribuzione del farmaco ai tessuti al di fuori del compartimento plasmatico mediante test genetici sui trasportatori di farmaci;
• Fornire l'esposizione al farmaco prima della somministrazione del farmaco e apportare gli opportuni aggiustamenti della dose all'inizio del corso della farmacoterapia, riducendo così l'intervallo di tempo per la risposta terapeutica ed evitando la tossicità acuta del farmaco che può verificarsi dopo diverse dosi di AP atipici;
• Fornire il rischio di potenziali interazioni inibitorie e induttive farmaco/farmaco o farmaco/cibo mediante test genetici e chiarimento delle vie metaboliche del farmaco che contribuiscono alla disposizione degli AP in vivo.

Le indicazioni più importanti per combinare la genotipizzazione del CYP450 e il TDM sono presentate da Zanardi et al. (2020): 1) quando si prescrive un farmaco con un indice terapeutico ristretto e un alto rischio di tossicità; 2) quando un farmaco presenta un'ampia variabilità interindividuale del metabolismo e un notevole rischio di tossicità; 3) una genotipizzazione post hoc quando il paziente presenta concentrazioni plasmatiche inusuali del farmaco o del/i suo/i metabolita/i, indicanti una possibile alternanza del metabolismo del farmaco o la mancata aderenza alla dose prescritta (cd pseudo-resistenza); quest'ultimo dovrebbe ovviamente essere controllato prima della genotipizzazione del CYP450.

Pertanto in ambito APs, da un lato, i biomarcatori PG, inseriti nelle linee guida prescrittive, potrebbero rappresentare un passo importante verso la psichiatria di precisione. D'altra parte, il TDM, strumento importante ed economico (Hiemke et al. 2018), dovrebbe essere integrato con test genetici e valutazione clinica al fine di regolare la dose e ottimizzare la farmacoterapia.

Il test PG o TDM da solo potrebbe non essere sufficiente per garantire l'utilità clinica e l'efficacia in termini di costi di questi test, se usati separatamente in pazienti affetti da schizofrenia.

I test combinati PG e TDM dovrebbero migliorare il trattamento acuto ea lungo termine, la previsione della risposta terapeutica, le possibili correlazioni con l'esito del trattamento, la riduzione degli effetti collaterali e il monitoraggio della compliance al trattamento.