Pharmakogenetik und therapeutische Arzneimittelüberwachung bei Schizophrenie (PROMISE)

Die Variabilität des Ansprechens auf die Behandlung sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Nebenwirkungen ist multifaktoriell. Nicht-pharmakologische Aspekte, wie psychologische und soziale Implikationen, beeinflussen das Ansprechen auf Arzneimittel, aber auf pharmakologischer Ebene resultiert das Ansprechen auf Arzneimittel aus der Wechselwirkung von genetischen (z. Arzneimittel metabolisierende Enzyme, Arzneimitteltransporter, Arzneimittelziele), persönliche (z. Alter, Geschlecht, Krankheitszustände, Therapietreue) und Umweltfaktoren (z. Rauchen, Ernährung, Alkoholgewohnheiten, Arzneimittelwechselwirkungen), die interindividuelle Unterschiede in Bezug auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik hervorrufen (de Leon 2009). Darüber hinaus ist die Nichteinhaltung mit der Pathologie selbst und auch mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden. Da die Entwicklung neuer APs langsam ist, ist es von größter Bedeutung, die derzeit verfügbaren Medikamente so effektiv wie möglich einzusetzen. Ein wichtiger Aspekt der effektiven Anwendung ist die Dosispersonalisierung, da aufgrund interindividueller Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel die zum Erreichen einer optimalen Konzentration von APs erforderliche Dosis von Patient zu Patient erheblich variiert (Jukic et al., 2019). Zur Optimierung der AP-Exposition stehen zwei Hauptwerkzeuge zur Verfügung: PG-Tests und TDM.

PG-Tests können dazu beitragen, die der psychiatrischen Pharmakotherapie innewohnende Unsicherheit zu verringern, indem sie genetische Faktoren erkennen, die das klinische Ansprechen und Nebenwirkungen vorhersagen, wie z. . PG ist die Untersuchung genetischer Unterschiede in den Stoffwechselwegen von Arzneimitteln, die die individuelle Reaktion auf Arzneimittel beeinflussen können, sowohl in Bezug auf die therapeutische Wirkung als auch auf Nebenwirkungen (Nebert 1999). In Frankreich ist PG inzwischen in Universitätskliniken und Anti-Krebs-Einrichtungen sowie in bestimmten privaten medizinischen Labors gut implantiert (Picard et al. 2017). Laut dem medizinischen und wissenschaftlichen Bericht der Biomedecine Agency (ABM) meldeten 56 Labors 2019 PG-Aktivität, verglichen mit 47 Labors mit einer solchen Aktivität im Jahr 2015, und 38.091 Patienten wurden 2019 getestet (gegenüber 18.777 im Jahr 2015) (Jährlicher Aktivitätsbericht der postnatalen genetisch, ABM, 2019). Die Interpretation erfordert Fachwissen in Genetik und Pharmakologie. Je nach Grad des Enzymmangels kann die Behandlung von Beginn an reduziert oder bei schwerem Mangel ein alternatives Medikament vorgeschlagen werden. Die therapeutische Einstellung wird je nach klinischem Kontext (Schwere der Krankheit, Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer therapeutischen Alternative) angepasst.

Die Identifizierung robuster klinischer Kriterien und Biomarker (z. B. genetische Varianten) zur Steuerung der Behandlungswahl war das Ziel einer Reihe von Forschungsanstrengungen, und ein Teil der resultierenden Ergebnisse wurde kürzlich in Leitlinien aufgenommen. In einer kürzlich erschienenen Übersicht möchte der Autor einen Überblick über die verfügbaren Studien geben, die sich auf die genetischen Prädiktoren des Ansprechens auf Antidepressiva, die aktuellen klinischen Anwendungen von Antidepressiva PG und mögliche zukünftige Entwicklungen konzentrieren (Zanardi et al. 2020). Der zukünftige klinische Ansatz in der Psychiatrie sowie in anderen Bereichen der Medizin wird in der Tat durch die Präzisionsmedizin repräsentiert, die darauf abzielt, genetische, umweltbedingte, klinische und individuelle Faktoren des Lebensstils zu integrieren, um Behandlungen zu personalisieren.

Genetische Polymorphismen der Cytochrome P450 2D6 und 2C19 beeinflussen bekanntermaßen die Pharmakokinetik von APs (Crettol et al. 2014). Den CYP2D6- und CYP2C19-Haplotypen wird eine Star-Allel (*)-Nomenklatur zugewiesen, um die Standardisierung der genetischen Polymorphismus-Annotation zu ermöglichen (Robarge et al. 2007). Dann ermöglicht der Diplotyp, der die Zusammenfassung der vererbten mütterlichen und väterlichen Sternallele darstellt, die Kategorisierung von CYP2D6 und CYP2C19 in funktionelle Gruppen basierend auf der vorhergesagten Aktivität des codierten Enzyms (Hicks et al. 2017, 2015). Der vorhergesagte Phänotyp wird durch die erwartete Funktion jedes gemeldeten Allels im Diplotyp beeinflusst, was es ermöglicht, vier Gruppen von Phänotypen zu unterscheiden: extensive Metabolizer (EM), die klassischerweise zwei funktionelle Allele haben; intermediärer Metabolisierer (IM), mit klassischerweise einem inaktiven Allel und einem, das eine reduzierte Metabolisierungsrate verursacht; Poor Metabolizer (PM), die zwei inaktive Allele ohne funktionelle Aktivität tragen, und Ultrarapid Metabolizer (UM), die klassischerweise eine erhöhte enzymatische Funktion haben (Bondy et Spellmann 2007). Bis heute wächst das Interesse an der Identifizierung von PM und UM in letzter Zeit und sollte helfen, therapeutische Schemata zu individualisieren, und aktuelle Richtlinien der CPIC und DPWG fordern eine Dosisanpassung gemäß CYP2D6-, CYP2C19- oder CYP3A4/3A5-Genvarianten (www.pharmGKB.org) . Basierend auf den derzeit verfügbaren Informationen haben Arranz, Salazar et Hernández (2021) dargelegt, dass die PG-Intervention auf die Dosisanpassung von APs gemäß dem genetisch vorhergesagten Stoffwechselstatus (CYPs-Profil) des Patienten reduziert werden sollte. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass solche Interventionen die Nebenwirkungen von APs reduzieren und die Behandlungssicherheit erhöhen werden. Trotz dieser Beweise ist die Verwendung von PG in psychiatrischen Abteilungen minimal. Hoffentlich werden weitere Beweise für die klinischen und wirtschaftlichen Vorteile, die Entwicklung klinischer Protokolle auf der Grundlage von PG-Informationen und verbesserte und billigere Gentests die Implementierung der PG-geführten Verschreibung in klinischen Einrichtungen vorantreiben.

Zwei kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studien konnten die Wirkung von PG allein auf die klinische Besserung bei schizophrenen Patienten nicht nachweisen. Jürgenset al. (2019) beschrieben eine randomisierte klinische Studie mit dem Ziel zu beurteilen, ob routinemäßige genetische Tests auf CYP2D6 und CYP2C19 (CYP-Tests) die medikamentöse AP-Behandlung bei Patienten mit Schizophrenie im Hinblick auf eine verbesserte Arzneimittelpersistenz, ein Surrogat für Verträglichkeit und Wirksamkeit, im Vergleich verbessern klinisch geführte Behandlung. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die routinemäßige CYP2D6- und CYP2C19-Genotypisierung keinen Einfluss auf die Persistenz der AP-Medikamente hatte. In der Studie von Arranz et al. (2019) wurden keine Hinweise auf eine größere Wirksamkeit der PG-Intervention beobachtet. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass PG das Sicherheitsprofil von AP-Behandlungen bei Patienten mit PM- oder UM-CYP-Varianten verbessern kann, indem es die damit verbundenen Nebenwirkungen reduziert. Die in dieser Studie beschriebene PG-Intervention kann besonders nützlich sein, wenn eine Behandlung mit APs mit einem Hauptstoffwechselweg in Betracht gezogen wird und daher anfälliger für funktionelle Varianten von CYP-metabolisierenden Enzymen ist. Diese neueren Studien bestätigen die Tatsache, dass PG allein die Variabilität der Pharmakokinetik von APs nur teilweise erklären kann.

TDM hat eine lange Geschichte in der klinischen Psychiatrie und hat sich als einigermaßen adäquates Instrument für das Management der individuellen Variabilität des Ansprechens auf Psychopharmaka erwiesen (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Non-Response bei therapeutischen Dosen, unsichere Therapietreue, suboptimale Verträglichkeit oder pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sind typische Hinweise auf TDM (Hiemke et al. 2018). Darüber hinaus kann TDM nützlich sein, um Patienten aufzuklären und sie über ihre Behandlung aufzuklären. Schließlich stellt TDM wahrscheinlich eine bessere Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen für Antipsychotika sicher, während es eine bessere Wirksamkeit ermöglicht.

Bei Arzneimitteln mit etablierter TRR oder mit geringer therapeutischer Breite ist es sinnvoll, die Arzneimittelkonzentrationen im Blut zur Dosistitration nach Erstverordnung oder nach Dosisänderung zu messen. Auch ohne konkretes Problem gibt es hinreichende Hinweise darauf, dass TDM positive Wirkungen bei Patienten hat, die mit folgenden Medikamenten behandelt werden: Lithium, trizyklische Antidepressiva, mehrere APs oder Antikonvulsiva (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). In der Tat hat die TDM-Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) seit mehr als einem Jahrzehnt Konsensrichtlinien ausgearbeitet, um Psychiater und Labore, die an der Analyse von Psychopharmaka beteiligt sind, bei der Optimierung des Einsatzes von TDM von Psychopharmaka zu unterstützen Medikamente und Empfehlungen zur Genotypisierung (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Für die routinemäßige Überwachung der Plasmakonzentrationen zur Dosistitration von 65 Psychopharmaka wurden fünf forschungsbasierte Empfehlungsstufen definiert: (1) dringend empfohlen, (2) empfohlen, (3) nützlich, (4) wahrscheinlich nützlich und (5) nicht empfohlen (Baumann et al. 2004). Außerdem wurde eine Liste empfohlener TRR erstellt (Tabelle 4 der Leitlinie). AP dringend empfohlen (1) und empfohlen (2) sind: Amisulprid, Aripiprazol, Bromperidol (in Frankreich nicht erhältlich), Chlorpromazin, Clozapin, Flupentixol, Fluphenazin, Haloperidol, Olanzapin, Paliperidon, Perazin (in Frankreich nicht erhältlich), Perphenazin (nicht erhältlich in Frankreich erhältlich), Quetiapin, Risperidon, Sertindol (seit 2007 in Frankreich nicht erhältlich), Sulpirid und Ziprasidon (in Frankreich nicht erhältlich).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Messung der Arzneimittelkonzentration im Blut im Vergleich zu anderen Methoden vorteilhaft ist, da sie dem verschreibenden Psychiater mitteilt, ob sich das Arzneimittel im Körper in einer Konzentration befindet, die möglicherweise ausreicht, um die erwartete klinische Reaktion, d. h. den pharmakodynamischen Effekt, zu erzielen. Es fehlen jedoch Beweise für die klinischen Auswirkungen dieses Instruments auf schizophrene Bevölkerungsgruppen, und es sind randomisierte klinische Studien erforderlich, um dies zu bestätigen.

Zusammengenommen zeigen PG und TDM deutliche Synergien in den folgenden Bereichen der medizinischen Therapie (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Erklärung des Mechanismus der pharmakodynamischen Variabilität im Zusammenhang mit Arzneimittelzielen;
• Zur Bereitstellung einer pharmakokinetischen Exposition über die Studienstichprobe hinaus in verschiedenen Populationen, einschließlich Bewertungen in Populationen von extremen Metabolisierern (d. h. UM und PM);
• Erklärung und Vorhersage der Arzneimittelverteilung in Geweben außerhalb des Plasmakompartiments durch Gentests von Arzneimitteltransportern;
• Um eine Arzneimittelexposition vor der Arzneimittelverabreichung bereitzustellen und frühzeitig im Verlauf der Pharmakotherapie angemessene Dosisanpassungen vorzunehmen, wodurch die Zeitverzögerung für das therapeutische Ansprechen verkürzt und eine akute Arzneimitteltoxizität vermieden wird, die nach mehreren Dosen atypischer APs auftreten kann;
• Bestimmung des Risikos für inhibitorische und induktive Arzneimittel/Arzneimittel- oder Arzneimittel/Nahrungsmittel-Wechselwirkungspotenziale durch Gentests und Aufklärung der Arzneimittelstoffwechselwege, die zur Disposition von APs in vivo beitragen.

Die wichtigsten Indikationen für die Kombination von CYP450-Genotypisierung und TDM werden von Zanardi et al. (2020): 1) bei der Verschreibung eines Medikaments mit geringer therapeutischer Breite und hohem Toxizitätsrisiko; 2) wenn ein Medikament große interindividuelle Schwankungen im Metabolismus und ein beträchtliches Toxizitätsrisiko aufweist; 3) eine Post-hoc-Genotypisierung, wenn der Patient ungewöhnliche Plasmakonzentrationen des Arzneimittels oder seines Metaboliten aufweist, was auf eine mögliche Veränderung des Arzneimittelstoffwechsels oder die mangelnde Einhaltung der vorgeschriebenen Dosis hinweist (sogenannte Pseudoresistenz); Letzteres sollte natürlich vor der CYP450-Genotypisierung überprüft werden.

Daher könnten einerseits im AP-Bereich PG-Biomarker, die in die Verschreibungsrichtlinien aufgenommen werden, einen wichtigen Schritt in Richtung Präzisionspsychiatrie darstellen. Andererseits sollte TDM, ein wichtiges und kostengünstiges Instrument (Hiemke et al. 2018), in Gentests und klinische Bewertung integriert werden, um die Dosis anzupassen und die Pharmakotherapie zu optimieren.

PG-Tests oder TDM allein reichen möglicherweise nicht aus, um den klinischen Nutzen und die Kosteneffizienz dieser Tests sicherzustellen, wenn sie separat bei Patienten mit Schizophrenie eingesetzt werden.

Kombinierte PG- und TDM-Tests sollten die Akut- und Langzeitbehandlung, die Vorhersage des therapeutischen Ansprechens, mögliche Korrelationen mit dem Behandlungsergebnis, die Verringerung von Nebenwirkungen und die Überwachung der Therapietreue verbessern.