PharmacOgénétique et suivi thérapeutique des médicaments dans la schizophrénie (PROMISE)

La variabilité de la réponse au traitement tant pour l'efficacité que pour les effets secondaires est multifactorielle. Les aspects non pharmacologiques, tels que les implications psychologiques et sociales, influencent la réponse aux médicaments, mais au niveau pharmacologique, la réponse aux médicaments résulte de l'interaction génétique (par ex. enzymes métabolisant les médicaments, transporteurs de médicaments, cibles de médicaments), personnels (par ex. l'âge, le sexe, les états pathologiques, l'observance du traitement) et les facteurs environnementaux (par ex. tabagisme, alimentation, habitudes alcooliques, interactions médicamenteuses) qui produisent des différences interindividuelles en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamie (de Leon 2009). De plus, la non-observance est liée à la pathologie elle-même mais aussi aux effets indésirables des médicaments. Le développement de nouveaux PA étant lent, il est primordial d'utiliser le plus efficacement possible les médicaments actuellement disponibles. Un aspect important d'une utilisation efficace est la personnalisation de la dose car, en raison des différences interindividuelles dans le métabolisme des médicaments, la dose nécessaire pour atteindre une concentration optimale de PA varie considérablement d'un patient à l'autre (Jukic et al., 2019). Deux outils principaux sont disponibles pour l'optimisation de l'exposition des AP : les tests PG et le TDM.

Les tests PG peuvent aider à réduire l'incertitude inhérente à la pharmacothérapie psychiatrique en détectant les facteurs génétiques qui prédisent la réponse clinique et les effets secondaires, tels que les variations génétiques qui ont un impact sur les enzymes métabolisant les médicaments, les transporteurs de médicaments ou les cibles des médicaments (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . Le PG est l'étude des différences génétiques dans les voies métaboliques des médicaments qui peuvent affecter les réponses individuelles aux médicaments, à la fois en termes d'effet thérapeutique et d'effets indésirables (Nebert 1999). En France, le PG est désormais bien implanté dans les CHU et les institutions anticancéreuses ainsi que dans certains laboratoires médicaux privés (Picard et al. 2017). Selon le rapport médico-scientifique de l'Agence de la biomédecine (ABM), 56 laboratoires ont déclaré une activité de PG en 2019 contre 47 laboratoires ayant une telle activité en 2015 et 38 091 patients ont été testés en 2019 (vs 18 777 en 2015) (Rapport annuel d'activité des génétique, ABM, 2019). L'interprétation nécessite une expertise en génétique et en pharmacologie. Selon le degré de déficit enzymatique, le traitement peut être réduit d'emblée, ou une alternative médicamenteuse peut être proposée si le déficit est sévère. L'attitude thérapeutique sera modulée en fonction du contexte clinique (gravité de la maladie, existence ou non d'une alternative thérapeutique).

L'identification de critères cliniques et de biomarqueurs robustes (par exemple, des variantes génétiques) pour guider le choix du traitement a été l'objectif d'un certain nombre d'efforts de recherche et une partie des résultats qui en résultent ont récemment été incorporés dans des lignes directrices. Dans une revue récente, l'auteur vise à fournir un aperçu des études disponibles axées sur les prédicteurs génétiques de la réponse aux antidépresseurs, les applications cliniques actuelles des antidépresseurs PG et les développements futurs possibles (Zanardi et al. 2020). La future approche clinique en psychiatrie ainsi que dans d'autres domaines de la médecine est en effet représentée par la médecine de précision, qui vise à intégrer les facteurs individuels génétiques, environnementaux, cliniques et de style de vie afin de personnaliser les traitements.

Les polymorphismes génétiques des cytochromes P450 2D6 et 2C19 sont bien connus pour influencer la pharmacocinétique des AP (Crettol et al. 2014). Les haplotypes CYP2D6 et CYP2C19 se voient attribuer une nomenclature allèle étoile (*) pour permettre la normalisation de l'annotation du polymorphisme génétique (Robarge et al. 2007). Ensuite, le diplotype, qui est le résumé des allèles étoiles maternels et paternels hérités, permet de catégoriser CYP2D6 et CYP2C19 en groupes fonctionnels en fonction de l'activité prédite de l'enzyme codée (Hicks et al. 2017, 2015). Le phénotype prédit est influencé par la fonction attendue de chaque allèle rapporté dans le diplotype, permettant de différencier quatre groupes de phénotypes : les métaboliseurs extensifs (EM), qui possèdent classiquement deux allèles fonctionnels ; métaboliseur intermédiaire (MI), avec classiquement un allèle inactif et un provoquant un taux de métabolisme réduit ; métaboliseur lent (PM), porteur de deux allèles inactifs sans activité fonctionnelle et métaboliseur ultrarapide (UM), qui ont classiquement une fonction enzymatique augmentée (Bondy et Spellmann 2007). À ce jour, l'intérêt de l'identification des PM et des UM est en croissance récente et devrait aider à individualiser les schémas thérapeutiques et les directives actuelles du CPIC et du DPWG nécessitent un ajustement de la dose en fonction des variants génétiques CYP2D6, CYP2C19 ou CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Sur la base des informations actuellement disponibles, Arranz, Salazar et Hernández (2021) ont présenté que l'intervention du PG devrait être réduite à l'ajustement de la dose des AP en fonction du statut métabolique génétiquement prédit (profil des CYP) du patient. De plus en plus de preuves suggèrent que de telles interventions réduiront les effets secondaires des AP et augmenteront la sécurité du traitement. Malgré ces preuves, l'utilisation de PG dans les services psychiatriques est minime. Espérons que de nouvelles preuves sur les avantages cliniques et économiques, le développement de protocoles cliniques basés sur les informations de PG et des tests génétiques améliorés et moins chers augmenteront la mise en œuvre de la prescription guidée par PG dans les milieux cliniques.

Deux essais cliniques randomisés récents n'ont pas réussi à démontrer l'impact du PG seul sur l'amélioration clinique chez les patients schizophrènes. Jürgens et al. (2019) ont décrit un essai clinique randomisé dont le but était d'évaluer si les tests génétiques de routine pour le CYP2D6 et le CYP2C19 (test CYP) améliorent le traitement médicamenteux AP chez les patients atteints de schizophrénie en termes d'amélioration de la persistance du médicament, un substitut de la tolérabilité et de l'efficacité, par rapport à traitement cliniquement guidé. Les auteurs ont conclu que le génotypage de routine du CYP2D6 et du CYP2C19 n'avait aucun effet sur la persistance du médicament AP. Dans l'étude d'Arranz et al. (2019), aucune preuve d'une plus grande efficacité de l'intervention PG n'a été observée. Cependant, les résultats montrent que le PG peut améliorer le profil de sécurité des traitements AP chez les patients présentant des variants PM ou UM CYP, en réduisant les effets secondaires associés. L'intervention PG décrite dans cette étude peut être particulièrement utile lors de l'examen d'un traitement avec des AP avec une voie métabolique majeure, et donc plus susceptibles d'être affectés par des variantes fonctionnelles des enzymes métabolisant le CYP. Ces études récentes confirment le fait que le PG seul ne peut expliquer que partiellement la variabilité pharmacocinétique des PA.

Le TDM a une longue histoire en psychiatrie clinique et s'est avéré être un outil raisonnablement adéquat pour la gestion de la variabilité individuelle de la réponse aux médicaments psychotropes (Albers et Ozdemir 2004 ; Hiemke et al. 2018). La non-réponse aux doses thérapeutiques, l'observance médicamenteuse incertaine, la tolérance sous-optimale ou les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques sont des indications typiques du TDM (Hiemke et al. 2018). De plus, le TDM peut être utile pour éduquer les patients et les rendre plus conscients de leur traitement. Enfin, le TDM est susceptible d'assurer une meilleure tolérance et moins d'effets secondaires aux médicaments antipsychotiques, tout en permettant une meilleure efficacité.

Pour les médicaments avec une TRR établie ou avec un indice thérapeutique étroit, il est logique de mesurer les concentrations de médicament dans le sang pour l'ajustement posologique après la prescription initiale ou après un changement de dose. Même sans problème spécifique, il existe suffisamment de preuves que le TDM a des effets bénéfiques pour les patients traités avec les médicaments suivants : lithium, antidépresseurs tricycliques, plusieurs PA ou anticonvulsivants (Hiemke et al. 2018 ; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). En effet, depuis plus d'une décennie, le groupe de travail TDM du groupe de travail sur la neuropsychopharmacologie (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) a élaboré des lignes directrices consensuelles pour aider les psychiatres et les laboratoires impliqués dans l'analyse des psychotropes à optimiser l'utilisation du TDM des psychotropes. médicaments et recommandations pour le génotypage (Baumann et al. 2004 ; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Cinq niveaux de recommandation fondés sur la recherche ont été définis en ce qui concerne la surveillance de routine des concentrations plasmatiques pour l'ajustement posologique de 65 médicaments psychoactifs : (1) fortement recommandé, (2) recommandé, (3) utile, (4) probablement utile et (5) non recommandé (Baumann et al. 2004). Une liste des RRT recommandés a également été établie (tableau 4 de la recommandation). Les PA fortement recommandés (1) et recommandés (2) sont : amisulpride, aripiprazole, brompéridol (non disponible en France), chlorpromazine, clozapine, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, olanzapine, palipéridone, pérazine (non disponible en France), perphénazine (non disponible en France), quétiapine, rispéridone, sertindole (non disponible en France depuis 2007), sulpiride et ziprasidone (non disponible en France).

En conclusion, la mesure des concentrations de médicament dans le sang est avantageuse par rapport à d'autres méthodes, car elle indique au psychiatre prescripteur si le médicament se trouve dans l'organisme à une concentration potentiellement suffisante pour fournir la réponse clinique attendue, c'est-à-dire l'effet pharmacodynamique. Cependant, les preuves de l'impact clinique de cet outil dans la population schizophrène font défaut et des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour le confirmer.

Ensemble, PG et TDM présentent une synergie marquée dans les domaines suivants de la thérapeutique médicale (Albers et Ozdemir 2004 ; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001) :

• Expliquer le mécanisme de variabilité pharmacodynamique lié aux cibles médicamenteuses ;
• Fournir une exposition pharmacocinétique au-delà de l'échantillon d'étude dans diverses populations, y compris des évaluations dans la population de métaboliseurs extrêmes (c.-à-d. UM et PM) ;
• Expliquer et prédire la distribution des médicaments dans les tissus en dehors du compartiment plasmatique par des tests génétiques des transporteurs de médicaments ;
• Fournir une exposition au médicament avant l'administration du médicament et effectuer les ajustements de dose appropriés au début de la pharmacothérapie, réduisant ainsi le délai de réponse thérapeutique et évitant la toxicité aiguë du médicament qui peut survenir après plusieurs doses de PA atypiques ;
• Fournir le risque de potentiel d'interaction médicament/médicament ou médicament/aliment inhibiteur et inducteur par des tests génétiques et l'élucidation des voies du métabolisme des médicaments qui contribuent à la disposition des PA in vivo.

Les indications les plus importantes pour combiner génotypage CYP450 et TDM sont présentées par Zanardi et al. (2020) : 1) lors de la prescription d'un médicament à index thérapeutique étroit et à haut risque de toxicité ; 2) lorsqu'un médicament présente une grande variabilité interindividuelle du métabolisme et un risque considérable de toxicité ; 3) un génotypage post hoc lorsque le patient présente des concentrations plasmatiques inhabituelles du médicament ou de son ou ses métabolites, indiquant une éventuelle alternance du métabolisme du médicament ou le non-respect de la dose prescrite (dite pseudo-résistance) ; ce dernier doit bien sûr être vérifié avant le génotypage du CYP450.

Par conséquent, dans le domaine des PA, d'une part, les biomarqueurs PG, inclus dans les directives de prescription, pourraient représenter une étape importante vers une psychiatrie de précision. D'autre part, le TDM, outil important et rentable (Hiemke et al. 2018), devrait être intégré aux tests génétiques et à l'évaluation clinique afin d'ajuster la dose et d'optimiser la pharmacothérapie.

Les tests PG ou TDM seuls pourraient ne pas être suffisants pour garantir l'utilité clinique et la rentabilité de ces tests, lorsqu'ils sont utilisés séparément chez des patients souffrant de schizophrénie.

Les tests combinés PG et TDM devraient améliorer le traitement aigu et à long terme, la prédiction de la réponse thérapeutique, les corrélations possibles avec les résultats du traitement, la réduction des effets secondaires et la surveillance de l'observance du traitement.