Farmacogenetica en therapeutische geneesmiddelenbewaking bij schizofrenie (PROMISE)

De variabiliteit van de behandelingsrespons voor zowel werkzaamheid als bijwerkingen is multifactorieel. Niet-farmacologische aspecten, zoals psychologische en sociale implicaties, beïnvloeden de geneesmiddelrespons, maar op farmacologisch niveau is de geneesmiddelrespons het resultaat van de interactie van genetische (bijv. medicijnmetaboliserende enzymen, medicijntransporters, medicijndoelen), persoonlijk (bijv. leeftijd, geslacht, ziektetoestand, therapietrouw) en omgevingsfactoren (bijv. roken, voeding, alcoholgebruik, interacties tussen geneesmiddelen) die interindividuele verschillen veroorzaken in termen van farmacokinetiek en farmacodynamiek (de Leon 2009). Bovendien is niet-therapietrouw gekoppeld aan de pathologie zelf en ook aan bijwerkingen. Omdat de ontwikkeling van nieuwe AP's langzaam gaat, is het van het grootste belang om de momenteel beschikbare medicijnen zo effectief mogelijk in te zetten. Een belangrijk aspect van effectief gebruik is dosispersonalisatie omdat, als gevolg van interindividuele verschillen in geneesmiddelmetabolisme, de dosis die nodig is om een ​​optimale concentratie van AP's te bereiken aanzienlijk varieert tussen patiënten (Jukic et al., 2019). Er zijn twee hoofdtools beschikbaar voor het optimaliseren van de blootstelling van AP's: PG-testen en TDM.

PG-testen kunnen helpen de onzekerheid te verminderen die inherent is aan psychiatrische farmacotherapie door genetische factoren te detecteren die klinische respons en bijwerkingen voorspellen, zoals genetische variaties die van invloed zijn op medicijnmetaboliserende enzymen, medicijntransporters of medicijndoelen (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . PG is de studie van genetische verschillen in de metabole routes van geneesmiddelen die individuele reacties op geneesmiddelen kunnen beïnvloeden, zowel wat betreft therapeutisch effect als bijwerkingen (Nebert 1999). In Frankrijk is PG nu goed geïmplanteerd in universitaire ziekenhuizen en kankerbestrijdingsinstellingen, evenals in bepaalde particuliere medische laboratoria (Picard et al. 2017). Volgens het medisch en wetenschappelijk rapport van het Biomedecine Agency (ABM) rapporteerden 56 laboratoria PG-activiteit in 2019 vergeleken met 47 laboratoria met dergelijke activiteit in 2015 en werden 38.091 patiënten getest in 2019 (versus 18.777 in 2015) (Annual activity report of postnatal genetisch, ABM, 2019). Interpretatie vereist expertise in genetica en farmacologie. Afhankelijk van de mate van enzymatische deficiëntie kan de behandeling vanaf het begin worden verminderd, of kan een alternatief geneesmiddel worden voorgesteld als de deficiëntie ernstig is. De therapeutische houding zal worden gemoduleerd in functie van de klinische context (zwaarte van de ziekte, al dan niet bestaan ​​van een therapeutisch alternatief).

De identificatie van robuuste klinische criteria en biomarkers (bijv. genetische varianten) voor het begeleiden van de behandelingskeuze is het doel geweest van een aantal onderzoeksinspanningen en een deel van de resulterende bevindingen is onlangs opgenomen in richtlijnen. In een recent overzicht wil de auteur een overzicht geven van de beschikbare onderzoeken gericht op de genetische voorspellers van de respons op antidepressiva, de huidige klinische toepassingen van antidepressiva PG en mogelijke toekomstige ontwikkelingen (Zanardi et al. 2020). De toekomstige klinische benadering in de psychiatrie en op andere gebieden van de geneeskunde wordt inderdaad vertegenwoordigd door precisiegeneeskunde, die gericht is op het integreren van genetische, omgevings-, klinische en levensstijl individuele factoren om behandelingen te personaliseren.

Het is bekend dat cytochromen P450 2D6 en 2C19 genetische polymorfismen de farmacokinetiek van AP's beïnvloeden (Crettol et al. 2014). CYP2D6- en CYP2C19-haplotypes krijgen een ster-allel (*)-nomenclatuur toegewezen om standaardisatie van genetische polymorfisme-annotatie mogelijk te maken (Robarge et al. 2007). Vervolgens maakt diplotype, dat de samenvatting is van erfelijke moederlijke en vaderlijke sterallelen, het mogelijk om CYP2D6 en CYP2C19 in functionele groepen te categoriseren op basis van de voorspelde activiteit van het gecodeerde enzym (Hicks et al. 2017, 2015). Het voorspelde fenotype wordt beïnvloed door de verwachte functie van elk gerapporteerd allel in het diplotype, waardoor het mogelijk is om vier groepen fenotypes te onderscheiden: uitgebreide metaboliseerder (EM), die klassiek twee functionele allelen hebben; intermediaire metaboliseerder (IM), met klassiek één inactief allel en één die een verlaagd metabolisme veroorzaakt; slechte metaboliseerder (PM), met twee inactieve allelen zonder functionele activiteit en ultrasnelle metaboliseerder (UM), die klassiek een verhoogde enzymatische functie hebben (Bondy et Spellmann 2007). Tot op heden neemt de belangstelling voor identificatie van PM en UM de laatste tijd toe en dit zou moeten helpen om therapeutische regimes te individualiseren en de huidige richtlijnen van de CPIC en DPWG vereisen dosisaanpassing volgens genetische varianten van CYP2D6, CYP2C19 of CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Op basis van de momenteel beschikbare informatie hebben Arranz, Salazar et Hernández (2021) gepresenteerd dat PG-interventie moet worden teruggebracht tot de dosisaanpassing van AP's volgens de genetisch voorspelde metabole status (CYP's-profiel) van de patiënt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat dergelijke interventies de bijwerkingen van AP's zullen verminderen en de veiligheid van de behandeling zullen vergroten. Ondanks dit bewijs is het gebruik van PG op psychiatrische afdelingen minimaal. Hopelijk zal verder bewijs over de klinische en economische voordelen, de ontwikkeling van klinische protocollen op basis van PG-informatie en verbeterde en goedkopere genetische tests de implementatie van PG-geleide voorschriften in klinische omgevingen vergroten.

Twee recente gerandomiseerde klinische onderzoeken konden de impact van PG alleen op klinische verbetering bij schizofrene patiënten niet aantonen. Jürgens et al. (2019) beschreven een gerandomiseerde klinische studie met als doel te beoordelen of routinematig genetisch testen op CYP2D6 en CYP2C19 (CYP-testen) de AP-medicamenteuze behandeling bij patiënten met schizofrenie verbetert in termen van verbeterde geneesmiddelpersistentie, een surrogaat voor verdraagbaarheid en effectiviteit, vergeleken met klinisch begeleide behandeling. De auteurs concludeerden dat routinematige genotypering van CYP2D6 en CYP2C19 geen effect had op de persistentie van AP-medicatie. In de studie van Arranz et al. (2019), werd er geen bewijs gevonden voor een grotere werkzaamheid van PG-interventie. De resultaten tonen echter aan dat PG het veiligheidsprofiel van AP-behandelingen kan verbeteren bij patiënten met PM- of UM-CYP-varianten, door de bijbehorende bijwerkingen te verminderen. De PG-interventie die in deze studie wordt beschreven, kan met name nuttig zijn bij het overwegen van behandeling met AP's met één belangrijke metabole route, en daarom gevoeliger voor beïnvloeding door functionele varianten van CYP-metaboliserende enzymen. Deze recente studies bevestigen het feit dat PG alleen de variabiliteit farmacokinetiek van AP's slechts gedeeltelijk kan verklaren.

TDM heeft een lange geschiedenis in de klinische psychiatrie en het is bewezen dat het een redelijk adequaat hulpmiddel is voor het beheersen van individuele variabiliteit in de respons op psychofarmaca (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Non-respons bij therapeutische doses, onzekere therapietrouw, suboptimale verdraagbaarheid of farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties zijn typische indicaties voor TDM (Hiemke et al. 2018). Daarnaast kan TDM nuttig zijn om patiënten voor te lichten en hen meer bewust te maken van hun behandeling. Ten slotte zal TDM waarschijnlijk zorgen voor een betere tolerantie en minder bijwerkingen voor antipsychotica, terwijl een betere werkzaamheid mogelijk is.

Voor geneesmiddelen met vastgestelde TRR of met een smalle therapeutische index is het zinvol om de geneesmiddelconcentraties in het bloed te meten voor dosistitratie na het eerste voorschrift of na dosisverandering. Zelfs zonder een specifiek probleem is er voldoende bewijs dat TDM gunstige effecten heeft voor patiënten die worden behandeld met de volgende medicijnen: lithium, tricyclische antidepressiva, verschillende AP's of anticonvulsiva (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Sinds meer dan een decennium heeft de TDM-taskforce van de werkgroep neuropsychofarmacologie (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) consensusrichtlijnen uitgewerkt om psychiaters en laboratoria die betrokken zijn bij de analyse van psychotrope geneesmiddelen te helpen het gebruik van TDM van psychotrope geneesmiddelen te optimaliseren. geneesmiddelen en aanbevelingen voor genotypering (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Er werden vijf op onderzoek gebaseerde aanbevelingsniveaus gedefinieerd met betrekking tot routinematige monitoring van plasmaconcentraties voor dosistitratie van 65 psychoactieve drugs: (1) sterk aanbevolen, (2) aanbevolen, (3) nuttig, (4) waarschijnlijk nuttig en (5) niet aanbevolen (Baumann et al. 2004). Er is ook een lijst met aanbevolen TRR opgesteld (tabel 4 van de richtlijn). AP sterk aanbevolen (1) en aanbevolen (2) zijn: amisulpride, aripiprazol, bromperidol (niet verkrijgbaar in Frankrijk), chloorpromazine, clozapine, flupentixol, flufenazine, haloperidol, olanzapine, paliperidon, perazine (niet verkrijgbaar in Frankrijk), perfenazine (niet verkrijgbaar verkrijgbaar in Frankrijk), quetiapine, risperidon, sertindol (niet verkrijgbaar in Frankrijk sinds 2007), sulpiride en ziprasidon (niet verkrijgbaar in Frankrijk).

Concluderend, het meten van medicijnconcentraties in het bloed is voordelig in vergelijking met andere methoden, omdat het de voorschrijvende psychiater vertelt of het medicijn zich in het lichaam bevindt in een concentratie die mogelijk voldoende is om de verwachte klinische respons te geven, d.w.z. het farmacodynamische effect. Er is echter geen bewijs voor de klinische impact van dit hulpmiddel bij schizofrene patiënten en er zijn gerandomiseerde klinische onderzoeken nodig om dit te bevestigen.

Samen vertonen PG en TDM duidelijke synergie op de volgende gebieden van medische therapie (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Het mechanisme van farmacodynamische variabiliteit gerelateerd aan medicijndoelen uitleggen;
• Om farmacokinetische blootstelling te bieden buiten de onderzoekssteekproef in verschillende populaties, inclusief evaluaties in populatie extreme metaboliseerders (d.w.z. UM en PM);
• Distributie van geneesmiddelen naar weefsels buiten het plasmacompartiment verklaren en voorspellen door middel van genetisch testen van geneesmiddeltransporters;
• Om blootstelling aan het geneesmiddel te bieden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en om de juiste dosisaanpassingen te maken in een vroeg stadium van de farmacotherapie, waardoor het tijdsverloop voor therapeutische respons wordt verkort en acute geneesmiddeltoxiciteit wordt vermeden die kan optreden na verschillende doses atypische AP's;
• Om het risico op remmende en inductieve geneesmiddel/geneesmiddel- of geneesmiddel/voedsel-interactiepotentieel te verschaffen door genetische tests en opheldering van de geneesmiddelmetabolismeroutes die bijdragen aan de dispositie van AP's in vivo.

De belangrijkste indicaties voor het combineren van CYP450-genotypering en TDM worden gepresenteerd door Zanardi et al. (2020): 1) bij het voorschrijven van een geneesmiddel met een smalle therapeutische index en een hoog risico op toxiciteit; 2) wanneer een medicijn een grote interindividuele variabiliteit in metabolisme heeft en een aanzienlijk risico op toxiciteit; 3) een post-hoc genotypering wanneer de patiënt ongebruikelijke plasmaconcentraties van het geneesmiddel of zijn metaboliet(en) vertoont, wat wijst op een mogelijke verandering van het geneesmiddelmetabolisme of het niet naleven van de voorgeschreven dosis (zogenaamde pseudo-resistentie); dit laatste moet natuurlijk worden gecontroleerd vóór CYP450-genotypering.

Daarom zouden op het gebied van AP's enerzijds PG-biomarkers, opgenomen in voorschrijfrichtlijnen, een belangrijke stap kunnen betekenen in de richting van precisiepsychiatrie. Aan de andere kant moet TDM, een belangrijk en kosteneffectief hulpmiddel (Hiemke et al. 2018), worden geïntegreerd met genetische tests en klinische evaluatie om de dosis aan te passen en de farmacotherapie te optimaliseren.

PG-testen of TDM alleen zijn mogelijk niet voldoende om de klinische bruikbaarheid en kosteneffectiviteit van deze tests te garanderen, wanneer ze afzonderlijk worden gebruikt bij patiënten die lijden aan schizofrenie.

Gecombineerde PG- en TDM-testen zouden acute en langdurige behandeling, voorspelling van therapeutische respons, mogelijke correlaties met behandelingsresultaat, vermindering van bijwerkingen en monitoring van therapietrouw moeten verbeteren.