精神分裂症的药物遗传学和治疗药物监测 (PROMISE)

疗效和副作用的治疗反应的可变性是多因素的。 非药理学方面，如心理和社会影响，会影响药物反应，但在药理学层面，药物反应是遗传相互作用的结果（例如 药物代谢酶、药物转运蛋白、药物靶标），个人（例如 年龄、性别、疾病状态、治疗依从性）和环境因素（例如 吸烟、饮食、饮酒习惯、药物相互作用）在药代动力学和药效学方面产生个体差异（de Leon 2009）。 此外，不依从性与病理学本身有关，也与药物不良反应有关。 由于新 AP 的开发缓慢，因此尽可能有效地使用当前可用的药物至关重要。 有效使用的一个重要方面是剂量个性化，因为由于药物代谢的个体差异，达到最佳 AP 浓度所需的剂量在患者之间存在很大差异（Jukic 等人，2019 年）。 有两种主要工具可用于优化 AP 暴露：PG 测试和 TDM。

PG 测试可以通过检测预测临床反应和副作用的遗传因素（例如影响药物代谢酶、药物转运蛋白或药物靶标的遗传变异）来帮助减少精神病药物治疗中固有的不确定性（Evans et Johnson 2001；Evans et Relling 1999） . PG 是对药物代谢途径中遗传差异的研究，这些差异可以影响个体对药物的反应，包括治疗效果和副作用 (Nebert 1999)。 在法国，PG 现已很好地植入大学医院和抗癌机构以及某些私人医学实验室（Picard 等人，2017 年）。 根据生物医学机构 (ABM) 的医学和科学报告，2019 年有 56 个实验室报告了 PG 活动，而 2015 年有 47 个实验室有此类活动，2019 年有 38,091 名患者接受了检测（2015 年为 18,777 名）（产后年度活动报告遗传学，ABM，2019）。 解读需要遗传学和药理学方面的专业知识。 根据酶缺乏的程度，可以从发病开始减少治疗，或者如果缺乏严重，可以建议使用替代药物。 治疗态度将根据临床情况（疾病严重程度、是否存在替代治疗方案）进行调整。

确定用于指导治疗选择的稳健临床标准和生物标志物（例如，遗传变异）一直是许多研究工作的目标，并且最近将部分结果纳入指南。 在最近的一篇综述中，作者旨在概述现有研究，重点是抗抑郁药反应的遗传预测因子、抗抑郁药 PG 的当前临床应用以及未来可能的发展（Zanardi 等人，2020 年）。 未来精神病学以及其他医学领域的临床方法确实以精准医学为代表，其旨在整合遗传、环境、临床和生活方式的个体因素，以实现个性化治疗。

众所周知，细胞色素 P450 2D6 和 2C19 遗传多态性会影响 AP 的药代动力学（Crettol 等人，2014 年）。 CYP2D6 和 CYP2C19 单倍型被指定为星号等位基因 (*) 命名法，以实现遗传多态性注释的标准化（Robarge 等人，2007 年）。 然后，双倍型是遗传的母系和父系星形等位基因的总结，允许根据编码酶的预测活性将 CYP2D6 和 CYP2C19 分类为功能组（Hicks 等人，2017 年、2015 年）。 预测的表型受双倍型中每个报告的等位基因的预期功能的影响，从而可以区分四组表型：广泛代谢者（EM），通常具有两个功能性等位基因；中间代谢者 (IM)，通常具有一个不活跃的等位基因和一个导致代谢率降低的等位基因；弱代谢者 (PM)，携带两个没有功能活性的非活性等位基因和超快代谢者 (UM)，它们通常具有增加的酶功能 (Bondy et Spellmann 2007)。 迄今为止，识别 PM 和 UM 的兴趣最近越来越大，应该有助于个体化治疗方案，CPIC 和 DPWG 的现行指南需要根据 CYP2D6、CYP2C19 或 CYP3A4/3A5 基因变异调整剂量 (www.pharmGKB.org) . 根据目前可用的信息，Arranz、Salazar et Hernández (2021) 提出，PG 干预应减少为根据患者的遗传预测代谢状态（CYP 概况）调整 AP 的剂量。 越来越多的证据表明，此类干预措施将减少 AP 的副作用并提高治疗安全性。 尽管有这些证据，但在精神病房中使用 PG 的情况很少。 希望有关临床和经济效益的进一步证据、基于 PG 信息的临床方案的开发以及改进和更便宜的基因检测将增加 PG 指导处方在临床环境中的实施。

最近的两项随机临床试验未能证明单独使用 PG 对精神分裂症患者临床改善的影响。 于尔根斯等人。 (2019) 描述了一项随机临床试验，其目的是评估 CYP2D6 和 CYP2C19 的常规基因检测（CYP 检测）是否在改善药物持久性方面改善精神分裂症患者的 AP 药物治疗，这是耐受性和有效性的替代指标，与临床指导治疗。 作者得出结论，常规 CYP2D6 和 CYP2C19 基因分型对 AP 药物持久性没有影响。 在 Arranz 等人的研究中。 (2019)，没有观察到 PG 干预更有效的证据。 然而，结果表明，PG 可以通过减少相关的副作用来改善 AP 治疗在呈现 PM 或 UM CYP 变异的患者中的安全性。 当考虑使用具有一种主要代谢途径的 AP 进行治疗时，本研究中描述的 PG 干预可能特别有用，因此更容易受到 CYP 代谢酶功能变异的影响。 这些最近的研究证实了这样一个事实，即 PG 本身只能部分解释 AP 的药代动力学变异性。

TDM 在临床精神病学领域有着悠久的历史，并已被证明是管理精神药物反应个体差异的合理适当工具（Albers 等人，2004 年；Hiemke 等人，2018 年）。 治疗剂量无反应、不确定的药物依从性、次优耐受性或药代动力学药物相互作用是 TDM 的典型适应症（Hiemke 等人，2018 年）。 此外，TDM 可用于教育患者并使他们更加了解自己的治疗。 最后，TDM 可能确保抗精神病药物更好的耐受性和更少的副作用，同时允许更好的疗效。

对于已确定 TRR 或治疗指数较窄的药物，在初始处方或剂量改变后测量血液中的药物浓度以进行剂量滴定是有意义的。 即使没有特定的问题，也有足够的证据表明 TDM 对接受以下药物治疗的患者有益：锂、三环类抗抑郁药、几种 AP 或抗惊厥药（Hiemke 等人，2018 年；de Leon、Armstrong 等人，2006 年）。 事实上，十多年来，神经精神药理学工作组 (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmacopsychiatrie, AGNP) 的 TDM 工作组制定了共识指南，以协助精神科医生和参与精神药物分析的实验室优化精神药物 TDM 的使用基因分型的药物和建议（Baumann 等人，2004 年；Hiemke 等人，2018 年；Schoretsanitis 等人，2020 年）。 关于 65 种精神活性药物剂量滴定的血浆浓度常规监测，定义了五个基于研究的推荐水平：(1) 强烈推荐，(2) 推荐，(3) 有用，(4) 可能有用和 (5)不推荐 (Baumann et al. 2004)。 还建立了推荐的 TRR 列表（指南表 4）。 AP强烈推荐（1）和推荐（2）的有：氨磺必利、阿立哌唑、溴哌利多（法国没有）、氯丙嗪、氯氮平、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、哌嗪（法国没有）、奋乃静（法国没有）在法国有售）、喹硫平、利培酮、舍吲哚（自 2007 年起在法国不可用）、舒必利和齐拉西酮（在法国不可用）。

总而言之，与其他方法相比，测量血液中的药物浓度是有利的，因为它可以告诉开处方的精神科医生药物在体内的浓度是否足以提供预期的临床反应，即药效学效应。 然而，缺乏关于该工具对精神分裂症人群临床影响的证据，需要随机临床试验来证实。

总之，PG 和 TDM 在以下医学治疗领域显示出显着的协同作用（Albers et Ozdemir 2004；Ozdemir、Shear 等 Kalow 2001）：

• 解释与药物靶点相关的药效学变异性机制；
• 提供不同人群研究样本之外的药代动力学暴露，包括对人群极端代谢者（即 嗯和下午）；
• 通过药物转运蛋白的基因检测来解释和预测药物在血浆隔室外的组织分布；
• 在给药前提供药物暴露，并在药物治疗过程中尽早做出适当的剂量调整，从而减少治疗反应的时滞，避免非典型AP数次给药后可能发生的急性药物毒性；
• 通过基因测试和阐明有助于 APs 在体内处置的药物代谢途径，提供抑制性和诱导性药物/药物或药物/食物相互作用潜力的风险。

Zanardi 等人介绍了结合 CYP450 基因分型和 TDM 的最重要适应症。 (2020)：1) 在开出治疗指数窄且毒性风险高的药物时； 2) 当药物在代谢方面具有广泛的个体差异并且具有相当大的毒性风险时； 3) 当患者出现异常的药物或其代谢物血浆浓度时进行事后基因分型，表明药物代谢可能发生变化或不遵守规定剂量（所谓的假性耐药）；后者当然应该在 CYP450 基因分型之前进行检查。

因此，在 APs 领域，一方面，处方指南中包含的 PG 生物标志物可能代表迈向精准精神病学的重要一步。 另一方面，TDM 是重要且具有成本效益的工具 (Hiemke et al. 2018)，应与基因检测和临床评估相结合，以调整剂量和优化药物治疗。

当单独用于精神分裂症患者时，PG 测试或单独的 TDM 可能不足以确保这些测试的临床实用性和成本效益。

联合 PG 和 TDM 测试应该改善急性和长期治疗、治疗反应的预测、与治疗结果的可能相关性、副作用的减少以及治疗依从性的监测。