Farmacogenetikk og terapeutisk medikamentovervåking ved schizofreni (PROMISE)

Variasjonen i behandlingsresponsen for både effekt og bivirkninger er multifaktoriell. Ikke-farmakologiske aspekter, som psykologiske og sosiale implikasjoner, påvirker stoffets respons, men på farmakologisk nivå er stoffets respons et resultat av interaksjonen mellom genetiske (f.eks. legemiddelmetaboliserende enzymer, legemiddeltransportører, legemiddelmål), personlige (f.eks. alder, kjønn, sykdomstilstander, behandlingsoverholdelse) og miljøfaktorer (f.eks. røyking, kosthold, alkoholvaner, narkotika-narkotikainteraksjoner) som produserer interindividuelle forskjeller når det gjelder farmakokinetikk og farmakodynamikk (de Leon 2009). Dessuten er manglende overholdelse knyttet til selve patologien og også til uønskede legemiddelreaksjoner. Fordi utviklingen av nye AP-er går sakte, er det av største betydning å bruke de for tiden tilgjengelige medikamentene så effektivt som mulig. Et viktig aspekt ved effektiv bruk er dosetilpasning fordi, på grunn av interindividuelle forskjeller i legemiddelmetabolisme, varierer dosen som kreves for å oppnå optimal konsentrasjon av APs betydelig mellom pasienter (Jukic et al., 2019). To hovedverktøy er tilgjengelige for optimalisering av AP-eksponering: PG-testing og TDM.

PG-testing kan bidra til å redusere usikkerheten som ligger i psykiatrisk farmakoterapi ved å oppdage genetiske faktorer som forutsier klinisk respons og bivirkninger, for eksempel genetiske variasjoner som påvirker legemiddelmetaboliserende enzymer, legemiddeltransportører eller legemiddelmål (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . PG er studiet av genetiske forskjeller i legemiddelmetabolske veier som kan påvirke individuelle responser på legemidler, både når det gjelder terapeutisk effekt så vel som bivirkninger (Nebert 1999). I Frankrike er PG nå godt implantert i universitetssykehus og anti-kreftinstitusjoner samt i visse private medisinske laboratorier (Picard et al. 2017). I følge den medisinske og vitenskapelige rapporten fra Biomedecine Agency (ABM) rapporterte 56 laboratorier PG-aktivitet i 2019 sammenlignet med 47 laboratorier med slik aktivitet i 2015 og 38 091 pasienter ble testet i 2019 (mot 18 777 i 2015) (Årlig aktivitetsrapport for postnatal aktivitet genetisk, ABM, 2019). Tolking krever kompetanse innen genetikk og i farmakologi. Avhengig av graden av enzymatisk mangel kan behandlingen reduseres fra start, eller et alternativt legemiddel kan foreslås dersom mangelen er alvorlig. Den terapeutiske holdningen vil bli modulert avhengig av den kliniske konteksten (sykdommens gravitasjon, eksistens eller ikke av et terapeutisk alternativ).

Identifiseringen av robuste kliniske kriterier og biomarkører (f.eks. genetiske varianter) for å veilede behandlingsvalg har vært målet for en rekke forskningsinnsats, og en del av de resulterende funnene ble nylig innlemmet i retningslinjer. I en nylig gjennomgang har forfatterens mål å gi en oversikt over de tilgjengelige studiene som er fokusert på de genetiske prediktorene for respons på antidepressiva, gjeldende kliniske anvendelser av antidepressiva PG og mulig fremtidig utvikling (Zanardi et al. 2020). Den fremtidige kliniske tilnærmingen i psykiatrien så vel som i andre felt av medisin er faktisk representert av presisjonsmedisin, som tar sikte på å integrere genetiske, miljømessige, kliniske og livsstils individuelle faktorer for å tilpasse behandlinger.

Cytokromer P450 2D6 og 2C19 genetiske polymorfismer er velkjent for å påvirke APs farmakokinetikk (Crettol et al. 2014). CYP2D6- og CYP2C19-haplotyper er tildelt en stjerne-allel (*)-nomenklatur for å tillate standardisering av genetisk polymorfisme-annotering (Robarge et al. 2007). Deretter tillater diplotype, som er oppsummeringen av arvede mors og fars stjerne-alleler, å kategorisere CYP2D6 og CYP2C19 i funksjonelle grupper basert på den forutsagte aktiviteten til det kodede enzymet (Hicks et al. 2017, 2015). Den forutsagte fenotypen påvirkes av den forventede funksjonen til hver rapporterte allel i diplotypen, noe som gjør det mulig å differensiere fire grupper av fenotyper: omfattende metabolisator (EM), som har klassisk to funksjonelle alleler; intermediate metabolizer (IM), med klassisk en inaktiv allel og en som forårsaker redusert metabolisme; dårlig metabolisator (PM), som bærer to inaktive alleler uten funksjonell aktivitet og ultrarapid metabolizer (UM), som har klassisk en økt enzymatisk funksjon (Bondy et Spellmann 2007). Til dags dato er interessen for identifisering av PM og UM nylig økende og bør bidra til å individualisere terapeutiske regimer og gjeldende retningslinjer for CPIC og DPWG krever dosejustering i henhold til CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A4/3A5 genetiske varianter (www.pharmGKB.org) . Basert på tilgjengelig informasjon har Arranz, Salazar et Hernández (2021) presentert at PG-intervensjon bør reduseres til APs' dosejustering i henhold til den genetisk forutsagte metabolske statusen (CYPs' profil) til pasienten. Økende bevis tyder på at slike intervensjoner vil redusere APs bivirkninger og øke behandlingssikkerheten. Til tross for dette beviset er bruken av PG på psykiatriske avdelinger minimal. Forhåpentligvis vil ytterligere bevis på de kliniske og økonomiske fordelene, utviklingen av kliniske protokoller basert på PG-informasjon og forbedret og billigere genetisk testing øke implementeringen av PG-veiledet resept i kliniske omgivelser.

To nylige randomiserte kliniske studier klarte ikke å demonstrere effekten av PG alene på klinisk forbedring hos schizofrene pasienter. Jürgens et al. (2019) beskrev en randomisert klinisk studie der målet var å vurdere om rutinemessig genetisk testing for CYP2D6 og CYP2C19 (CYP-testing) forbedrer AP medikamentell behandling hos pasienter med schizofreni i form av forbedret medikamentpersistens, et surrogat for tolerabilitet og effektivitet, sammenlignet med klinisk veiledet behandling. Forfatterne konkluderte med at rutinemessig CYP2D6- og CYP2C19-genotyping ikke hadde noen effekt på AP-medikamentresistens. I studien til Arranz et al. (2019) ble det ikke observert noe bevis på større effekt av PG-intervensjon. Resultatene viser imidlertid at PG kan forbedre sikkerhetsprofilen til AP-behandlinger hos pasienter som presenterer PM- eller UM CYP-varianter, ved å redusere tilhørende bivirkninger. PG-intervensjonen beskrevet i denne studien kan være spesielt nyttig når man vurderer behandling med AP-er med en viktig metabolsk vei, og derfor mer utsatt for å bli påvirket av funksjonelle varianter av CYP-metaboliserende enzymer. Disse nyere studiene bekrefter det faktum at PG alene bare delvis kan forklare variasjonsfarmakokinetikken til AP.

TDM har en lang historie innen klinisk psykiatri og har vist seg å være et rimelig adekvat verktøy for håndtering av individuell variasjon i psykotropisk medikamentrespons (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Manglende respons ved terapeutiske doser, usikker legemiddeladherens, suboptimal toleranse eller farmakokinetiske legemiddel-legemiddelinteraksjoner er typiske indikasjoner for TDM (Hiemke et al. 2018). I tillegg kan TDM være nyttig for å utdanne pasienter og gjøre dem mer bevisste på behandlingen. Til slutt vil TDM sannsynligvis sikre en bedre toleranse og færre bivirkninger for antipsykotika, samtidig som det tillater en bedre effekt.

For legemidler med etablert TRR eller med en smal terapeutisk indeks, er det fornuftig å måle legemiddelkonsentrasjoner i blod for dosetitrering etter første resept eller etter doseendring. Selv uten et spesifikt problem er det tilstrekkelig bevis for at TDM har gunstige effekter for pasienter som behandles med følgende legemidler: litium, trisykliske antidepressiva, flere AP eller antikonvulsiva (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Faktisk, siden mer enn et tiår, har TDM-oppgavegruppen til arbeidsgruppen for nevropsykofarmakologi (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) utarbeidet konsensusretningslinjer for å hjelpe psykiatere og laboratorier involvert i psykotropisk medikamentanalyse for å optimalisere bruken av TDM av psykotrope stoffer. legemidler og anbefalinger for genotyping (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Fem forskningsbaserte nivåer av anbefaling ble definert med hensyn til rutinemessig overvåking av plasmakonsentrasjoner for dosetitrering av 65 psykoaktive legemidler: (1) sterkt anbefalt, (2) anbefalt, (3) nyttig, (4) sannsynligvis nyttig og (5) anbefales ikke (Baumann et al. 2004). Det ble også etablert en liste over anbefalte TRR (tabell 4 i retningslinjen). AP sterkt anbefalt (1) og anbefalt (2) er: amisulprid, aripiprazol, bromperidol (ikke tilgjengelig i Frankrike), klorpromazin, clozapin, flupentixol, flufenazin, haloperidol, olanzapin, paliperidon, perazin (ikke tilgjengelig i Frankrike), perfenazin (ikke tilgjengelig i Frankrike). tilgjengelig i Frankrike), quetiapin, risperidon, sertindol (ikke tilgjengelig i Frankrike siden 2007), sulpirid og ziprasidon (ikke tilgjengelig i Frankrike).

For å konkludere, måling av legemiddelkonsentrasjoner i blod er fordelaktig sammenlignet med andre metoder, siden det forteller den forskrivende psykiateren om legemidlet er i kroppen i en konsentrasjon som potensielt er tilstrekkelig til å gi den forventede kliniske responsen, dvs. farmakodynamisk effekt. Imidlertid mangler bevis på den kliniske effekten av dette verktøyet i schizofrene populasjoner, og randomiserte kliniske studier er nødvendig for å bekrefte det.

Til sammen viser PG og TDM markert synergi på følgende områder innen medisinsk terapi (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• For å forklare mekanismen for farmakodynamisk variasjon relatert til legemiddelmål;
• For å gi farmakokinetisk eksponering utover studieutvalget i ulike populasjoner, inkludert evalueringer av ekstreme metabolisatorer (dvs. UM og PM);
• Å forklare og forutsi distribusjon av medikamenter til vev utenfor plasmarommet ved genetisk testing av medikamenttransportører;
• Å gi legemiddeleksponering før legemiddeladministrering og foreta passende dosejusteringer tidlig i løpet av farmakoterapien, og dermed redusere tidsforsinkelsen for terapeutisk respons og unngå akutt legemiddeltoksisitet som kan oppstå etter flere doser av atypiske APs;
• Å gi risikoen for hemmende og induktive medikament/medikament eller medikament/mat interaksjonspotensial ved genetisk testing og belysning av legemiddelmetabolismeveiene som bidrar til APs disposisjon in vivo.

De viktigste indikasjonene for å kombinere CYP450 genotyping og TDM er presentert av Zanardi et al. (2020): 1) ved forskrivning av et legemiddel med en smal terapeutisk indeks og høy risiko for toksisitet; 2) når et medikament har stor interindividuell variasjon i metabolisme og en betydelig risiko for toksisitet; 3) en post hoc genotyping når pasienten presenterer uvanlige plasmakonsentrasjoner av legemidlet eller dets metabolitt(er), som indikerer en mulig veksling av legemiddelmetabolismen eller manglende overholdelse av den foreskrevne dosen (såkalt pseudo-resistens); sistnevnte bør selvfølgelig kontrolleres før CYP450 genotyping.

Derfor på APs-området, på den ene siden, kan PG-biomarkører, inkludert i forskrivningsretningslinjene, representere et viktig skritt mot presisjonspsykiatri. På den annen side bør TDM, viktig og kostnadseffektivt verktøy (Hiemke et al. 2018), integreres med genetisk testing og klinisk evaluering for å justere dose og optimere farmakoterapi.

PG-testing eller TDM alene er kanskje ikke tilstrekkelig for å sikre den kliniske nytten og kostnadseffektiviteten til disse testene, når de brukes separat hos pasienter som lider av schizofreni.

Kombinert PG- og TDM-testing bør forbedre akutt- og langtidsbehandling, prediksjon av terapeutisk respons, mulige korrelasjoner med behandlingsresultat, reduksjon av bivirkninger og overvåking av behandlingsoverholdelse.