Фармакогенетика и терапевтический лекарственный мониторинг при шизофрении (PROMISE)

Вариабельность ответа на лечение как по эффективности, так и по побочным эффектам является многофакторной. Нефармакологические аспекты, такие как психологические и социальные последствия, влияют на реакцию на лекарство, но на фармакологическом уровне реакция на лекарство является результатом взаимодействия генетических (например, ферменты, метаболизирующие наркотики, переносчики лекарств, мишени для лекарств), личные (например, возраст, пол, болезненные состояния, приверженность лечению) и факторы окружающей среды (например, курение, диета, пристрастие к алкоголю, лекарственные взаимодействия), которые приводят к индивидуальным различиям с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики (de Leon 2009). Более того, несоблюдение режима лечения связано с самой патологией, а также с побочными реакциями на лекарства. Поскольку разработка новых АП идет медленно, крайне важно максимально эффективно использовать имеющиеся в настоящее время препараты. Важным аспектом эффективного применения является персонализация дозы, поскольку из-за индивидуальных различий в метаболизме лекарств доза, необходимая для достижения оптимальной концентрации АП, существенно различается у разных пациентов (Jukic et al., 2019). Для оптимизации экспозиции точек доступа доступны два основных инструмента: тестирование PG и TDM.

Тестирование PG может помочь уменьшить неопределенность, присущую психиатрической фармакотерапии, путем выявления генетических факторов, которые предсказывают клиническую реакцию и побочные эффекты, такие как генетические вариации, влияющие на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, переносчики лекарств или мишени лекарств (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999). . PG — это изучение генетических различий в путях метаболизма лекарств, которые могут влиять на индивидуальную реакцию на лекарства, как с точки зрения терапевтического эффекта, так и с точки зрения побочных эффектов (Nebert 1999). Во Франции PG в настоящее время хорошо имплантирован в университетских больницах и противораковых учреждениях, а также в некоторых частных медицинских лабораториях (Picard et al. 2017). Согласно медицинскому и научному отчету Биомедицинского агентства (АБМ), 56 лабораторий сообщили об активности ПГ в 2019 г. по сравнению с 47 лабораториями с такой активностью в 2015 г., и 38 091 пациент был протестирован в 2019 г. (против 18 777 в 2015 г.) генетика, АБМ, 2019). Интерпретация требует знаний в области генетики и фармакологии. В зависимости от степени ферментативной недостаточности лечение может быть сокращено с самого начала или может быть предложено альтернативное лекарство, если недостаточность тяжелая. Терапевтическое отношение будет модулироваться в зависимости от клинического контекста (тяжесть заболевания, наличие или отсутствие терапевтической альтернативы).

Идентификация надежных клинических критериев и биомаркеров (например, генетических вариантов) для выбора лечения была целью ряда исследований, и часть полученных результатов недавно была включена в руководства. В недавнем обзоре автор стремится представить обзор доступных исследований, посвященных генетическим предикторам ответа на антидепрессанты, текущим клиническим применениям антидепрессантов PG и возможным будущим разработкам (Zanardi et al. 2020). Будущий клинический подход в психиатрии, как и в других областях медицины, действительно представлен прецизионной медициной, которая направлена ​​на интеграцию генетических, экологических, клинических и индивидуальных факторов образа жизни для персонализации лечения.

Хорошо известно, что генетические полиморфизмы цитохромов P450 2D6 и 2C19 влияют на фармакокинетику АР (Crettol et al. 2014). Гаплотипам CYP2D6 и CYP2C19 присвоена номенклатура «звезда-аллель» (*), что позволяет стандартизировать аннотацию генетического полиморфизма (Robarge et al. 2007). Затем диплотип, который представляет собой сводку унаследованных материнских и отцовских звездчатых аллелей, позволяет классифицировать CYP2D6 и CYP2C19 по функциональным группам на основе предсказанной активности кодируемого фермента (Hicks et al. 2017, 2015). На прогнозируемый фенотип влияет ожидаемая функция каждого зарегистрированного аллеля в диплотипе, что позволяет различать четыре группы фенотипов: экстенсивные метаболизаторы (ЭМ), которые классически имеют два функциональных аллеля; промежуточный метаболизатор (IM) с классически одним неактивным аллелем и одним, вызывающим снижение скорости метаболизма; слабый метаболизатор (PM), несущий два неактивных аллеля без функциональной активности, и ультрабыстрый метаболизатор (UM), которые классически обладают повышенной ферментативной функцией (Bondy et Spellmann 2007). На сегодняшний день интерес к идентификации PM и UM в последнее время растет, и это должно помочь индивидуализировать терапевтические схемы, а текущие рекомендации CPIC и DPWG требуют коррекции дозы в соответствии с генетическими вариантами CYP2D6, CYP2C19 или CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org). . Основываясь на имеющейся в настоящее время информации, Arranz, Salazar et Hernández (2021) представили, что вмешательство PG должно сводиться к корректировке дозы AP в соответствии с генетически предсказанным метаболическим статусом (профилем CYP) пациента. Все больше данных свидетельствует о том, что такие вмешательства уменьшат побочные эффекты АП и повысят безопасность лечения. Несмотря на эти данные, использование PG в психиатрических отделениях минимально. Будем надеяться, что дальнейшие доказательства клинических и экономических преимуществ, разработка клинических протоколов на основе информации о ПГ, а также улучшенное и более дешевое генетическое тестирование будут способствовать внедрению рецептов под контролем ПГ в клинических условиях.

Два недавних рандомизированных клинических испытания не смогли продемонстрировать влияние только PG на клиническое улучшение у больных шизофренией. Юргенс и др. (2019) описали рандомизированное клиническое исследование, цель которого состояла в том, чтобы оценить, улучшает ли обычное генетическое тестирование на CYP2D6 и CYP2C19 (тестирование CYP) медикаментозное лечение АП у пациентов с шизофренией с точки зрения улучшения стойкости препарата, суррогата переносимости и эффективности, по сравнению с клинически управляемое лечение. Авторы пришли к выводу, что рутинное генотипирование CYP2D6 и CYP2C19 не влияло на персистенцию АП. В исследовании Arranz et al. (2019), доказательств большей эффективности вмешательства PG не наблюдалось. Однако результаты показывают, что PG может улучшить профиль безопасности лечения AP у пациентов с вариантами PM или UM CYP за счет уменьшения связанных побочных эффектов. Вмешательство PG, описанное в этом исследовании, может быть особенно полезным при рассмотрении вопроса о лечении АР с одним основным метаболическим путем и, следовательно, более восприимчивым к влиянию функциональных вариантов ферментов, метаболизирующих CYP. Эти недавние исследования подтверждают тот факт, что только PG могут лишь частично объяснить вариабельность фармакокинетики AP.

ТЛМ имеет давнюю историю клинической психиатрии, и было доказано, что она является достаточно адекватным инструментом для управления индивидуальной изменчивостью реакции на психотропные препараты (Albers et Ozdemir, 2004; Hiemke et al., 2018). Отсутствие ответа при приеме терапевтических доз, неопределенная приверженность лечению, субоптимальная переносимость или фармакокинетические лекарственные взаимодействия являются типичными показаниями для ТЛМ (Hiemke et al., 2018). Кроме того, TDM может быть полезен для обучения пациентов и повышения их осведомленности о своем лечении. Наконец, TDM, вероятно, обеспечит лучшую переносимость и меньше побочных эффектов антипсихотических препаратов, обеспечивая при этом лучшую эффективность.

Для препаратов с установленным TRR или с узким терапевтическим индексом имеет смысл измерять концентрацию препарата в крови для титрования дозы после первоначального назначения или после изменения дозы. Даже без конкретной проблемы имеется достаточно доказательств того, что ТЛМ оказывает благотворное влияние на пациентов, получающих следующие препараты: литий, трициклические антидепрессанты, некоторые АП или противосудорожные препараты (Hiemke et al., 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza, 2006). Действительно, более десяти лет целевая группа TDM рабочей группы по нейропсихофармакологии (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) разработала согласованные руководящие принципы, чтобы помочь психиатрам и лабораториям, участвующим в анализе психотропных препаратов, оптимизировать использование TDM психотропных препаратов. препараты и рекомендации по генотипированию (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Было определено пять основанных на исследованиях уровней рекомендаций в отношении рутинного мониторинга концентраций в плазме для титрования дозы 65 психоактивных препаратов: (1) настоятельно рекомендуется, (2) рекомендуется, (3) полезно, (4) возможно полезно и (5) не рекомендуется (Baumann et al. 2004). Также был установлен список рекомендуемых TRR (таблица 4 руководства). Настоятельно рекомендуемые (1) и рекомендуемые (2) АР: амисульприд, арипипразол, бромперидол (недоступен во Франции), хлорпромазин, клозапин, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, оланзапин, палиперидон, перазин (недоступен во Франции), перфеназин (недоступен во Франции). доступен во Франции), кветиапин, рисперидон, сертиндол (недоступен во Франции с 2007 г.), сульпирид и зипразидон (недоступен во Франции).

Таким образом, измерение концентрации лекарственного средства в крови имеет преимущество по сравнению с другими методами, поскольку оно сообщает лечащему психиатру, находится ли лекарство в организме в концентрации, которая потенциально достаточна для обеспечения ожидаемого клинического ответа, т. е. фармакодинамического эффекта. Однако данные о клиническом воздействии этого инструмента на больных шизофренией отсутствуют, и для подтверждения этого необходимы рандомизированные клинические испытания.

Взятые вместе, PG и TDM демонстрируют выраженную синергию в следующих областях медицинской терапии (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Объяснить механизм фармакодинамической изменчивости, связанной с лекарственными мишенями;
• Чтобы обеспечить фармакокинетическое воздействие за пределами исследуемой выборки в различных популяциях, включая оценки в популяции с экстремальным метаболизмом (т.е. УМ и ПМ);
• Объяснить и предсказать распределение лекарств в тканях за пределами плазменного компартмента путем генетического тестирования переносчиков лекарств;
• Обеспечить экспозицию лекарственного средства до введения лекарственного средства и провести соответствующую коррекцию дозы в начале курса фармакотерапии, тем самым сокращая временной лаг для терапевтического ответа и избегая острой лекарственной токсичности, которая может возникнуть после нескольких доз атипичных АР;
• Обеспечить риск потенциального ингибирующего и индуктивного взаимодействия лекарство/лекарство или лекарство/пища путем генетического тестирования и выяснения путей метаболизма лекарств, которые способствуют распределению АР in vivo.

Наиболее важные показания для сочетания генотипирования CYP450 и TDM представлены Zanardi et al. (2020): 1) при назначении препарата с узким терапевтическим индексом и высоким риском токсичности; 2) когда лекарство имеет широкую межиндивидуальную вариабельность метаболизма и значительный риск токсичности; 3) апостериорное генотипирование, когда у пациента обнаруживаются необычные концентрации лекарственного средства или его метаболитов(ов) в плазме, что указывает на возможное изменение метаболизма лекарственного средства или несоблюдение назначенной дозы (так называемая псевдорезистентность); последний, конечно, следует проверить перед генотипированием CYP450.

Таким образом, в области АП, с одной стороны, биомаркеры ПГ, включенные в рекомендации по назначению, могли бы стать важным шагом на пути к прецизионной психиатрии. С другой стороны, TDM, важный и экономически эффективный инструмент (Hiemke et al. 2018), должен быть интегрирован с генетическим тестированием и клинической оценкой для корректировки дозы и оптимизации фармакотерапии.

Тестирование PG или только TDM может быть недостаточным для обеспечения клинической полезности и экономической эффективности этих тестов, когда они используются отдельно у пациентов, страдающих шизофренией.

Комбинированное тестирование PG и TDM должно улучшить неотложное и долгосрочное лечение, прогнозирование терапевтического ответа, возможную корреляцию с исходом лечения, уменьшение побочных эффектов и контроль за соблюдением режима лечения.