Farmacogenética y monitorización terapéutica de fármacos en la esquizofrenia (PROMISE)

La variabilidad de la respuesta al tratamiento tanto para la eficacia como para los efectos secundarios es multifactorial. Los aspectos no farmacológicos, como las implicaciones psicológicas y sociales, influyen en la respuesta al fármaco, pero a nivel farmacológico, la respuesta al fármaco resulta de la interacción de factores genéticos (p. enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores de fármacos, dianas de fármacos), personal (p. edad, sexo, estados de enfermedad, adherencia al tratamiento) y factores ambientales (p. tabaquismo, dieta, hábitos alcohólicos, interacciones fármaco-fármaco) que producen diferencias interindividuales en términos de farmacocinética y farmacodinámica (de Leon 2009). Además, la no adherencia está ligada a la propia patología y también a las reacciones adversas a los medicamentos. Debido a que el desarrollo de nuevos AP es lento, es de suma importancia utilizar los fármacos actualmente disponibles con la mayor eficacia posible. Un aspecto importante del uso efectivo es la personalización de la dosis porque, debido a las diferencias interindividuales en el metabolismo del fármaco, la dosis requerida para lograr la concentración óptima de AP varía sustancialmente entre los pacientes (Jukic et al., 2019). Hay dos herramientas principales disponibles para la optimización de la exposición de los AP: pruebas de PG y TDM.

Las pruebas de PG pueden ayudar a reducir la incertidumbre inherente a la farmacoterapia psiquiátrica mediante la detección de factores genéticos que predicen la respuesta clínica y los efectos secundarios, como las variaciones genéticas que afectan las enzimas que metabolizan los fármacos, los transportadores de fármacos o los objetivos de los fármacos (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . El PG es el estudio de las diferencias genéticas en las vías metabólicas de los fármacos que pueden afectar las respuestas individuales a los fármacos, tanto en términos de efectos terapéuticos como de efectos adversos (Nebert 1999). En Francia, el PG ahora está bien implantado en hospitales universitarios e instituciones contra el cáncer, así como en ciertos laboratorios médicos privados (Picard et al. 2017). Según el informe médico científico de la Agencia de Biomedicina (ABM), 56 laboratorios reportaron actividad de PG en 2019 frente a 47 laboratorios con tal actividad en 2015 y 38.091 pacientes fueron analizados en 2019 (vs 18.777 en 2015) (Informe anual de actividad de posnatal genética, ABM, 2019). La interpretación requiere experiencia en genética y en farmacología. Según el grado de deficiencia enzimática, se puede reducir el tratamiento desde el inicio o proponer un fármaco alternativo si la deficiencia es grave. La actitud terapéutica se modulará en función del contexto clínico (gravedad de la enfermedad, existencia o no de una alternativa terapéutica).

La identificación de criterios clínicos sólidos y biomarcadores (p. ej., variantes genéticas) para guiar la elección del tratamiento ha sido el objetivo de una serie de esfuerzos de investigación y parte de los hallazgos resultantes se incorporaron recientemente en las guías. En una revisión reciente, el objetivo del autor es proporcionar una descripción general de los estudios disponibles centrados en los predictores genéticos de la respuesta a los antidepresivos, las aplicaciones clínicas actuales de los antidepresivos PG y los posibles desarrollos futuros (Zanardi et al. 2020). El futuro enfoque clínico en psiquiatría, así como en otros campos de la medicina, está representado por la medicina de precisión, que tiene como objetivo integrar factores individuales genéticos, ambientales, clínicos y de estilo de vida para personalizar los tratamientos.

Se sabe que los polimorfismos genéticos de los citocromos P450 2D6 y 2C19 influyen en la farmacocinética de los PA (Crettol et al. 2014). A los haplotipos CYP2D6 y CYP2C19 se les asigna una nomenclatura de alelo estelar (*) para permitir la estandarización de la anotación de polimorfismos genéticos (Robarge et al. 2007). Luego, el diplotipo, que es el resumen de los alelos estelares maternos y paternos heredados, permite clasificar CYP2D6 y CYP2C19 en grupos funcionales según la actividad prevista de la enzima codificada (Hicks et al. 2017, 2015). El fenotipo predicho está influenciado por la función esperada de cada alelo reportado en el diplotipo, lo que permite diferenciar cuatro grupos de fenotipos: metabolizador rápido (EM), que clásicamente tienen dos alelos funcionales; metabolizador intermedio (IM), con un alelo clásicamente inactivo y uno que causa una tasa de metabolismo reducida; metabolizador lento (PM), que lleva dos alelos inactivos sin actividad funcional y metabolizador ultrarrápido (UM), que clásicamente tienen una función enzimática aumentada (Bondy et Spellmann 2007). A la fecha, el interés de identificación de PM y UM está creciendo recientemente y debería ayudar a individualizar los regímenes terapéuticos y las guías actuales de CPIC y DPWG requieren ajuste de dosis según las variantes genéticas CYP2D6, CYP2C19 o CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Con base en la información actualmente disponible, Arranz, Salazar et Hernández (2021) han planteado que la intervención de PG debe reducirse al ajuste de dosis de AP de acuerdo con el estado metabólico genéticamente predicho (perfil de CYP) del paciente. La creciente evidencia sugiere que tales intervenciones reducirán los efectos secundarios de los PA y aumentarán la seguridad del tratamiento. A pesar de esta evidencia, el uso de PG en las salas de psiquiatría es mínimo. Con suerte, más evidencia sobre los beneficios clínicos y económicos, el desarrollo de protocolos clínicos basados ​​en información de PG y pruebas genéticas mejoradas y más baratas aumentarán la implementación de la prescripción guiada por PG en entornos clínicos.

Dos ensayos clínicos aleatorizados recientes no lograron demostrar el impacto del PG solo en la mejoría clínica en pacientes esquizofrénicos. Jürgens et al. (2019) describieron un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era evaluar si las pruebas genéticas de rutina para CYP2D6 y CYP2C19 (pruebas CYP) mejoran el tratamiento farmacológico AP en pacientes con esquizofrenia en términos de mejor persistencia del fármaco, un sustituto de la tolerabilidad y la eficacia, en comparación con tratamiento clínicamente guiado. Los autores concluyeron que la genotipificación rutinaria de CYP2D6 y CYP2C19 no tuvo efecto sobre la persistencia del fármaco AP. En el estudio de Arranz et al. (2019), no se observó evidencia de mayor eficacia de la intervención del PG. Sin embargo, los resultados muestran que PG puede mejorar el perfil de seguridad de los tratamientos de AP en pacientes que presentan variantes de CYP PM o UM, al reducir los efectos secundarios asociados. La intervención de PG descrita en este estudio puede ser particularmente útil cuando se considera el tratamiento con AP con una ruta metabólica principal y, por lo tanto, más susceptibles de verse afectados por variantes funcionales de las enzimas metabolizadoras de CYP. Estos estudios recientes confirman el hecho de que el PG solo puede explicar parcialmente la variabilidad farmacocinética de los AP.

La TDM tiene una larga historia en la psiquiatría clínica y ha demostrado ser una herramienta razonablemente adecuada para el manejo de la variabilidad individual en la respuesta a los fármacos psicotrópicos (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). La falta de respuesta a dosis terapéuticas, la adherencia incierta al fármaco, la tolerabilidad subóptima o las interacciones farmacocinéticas entre fármacos son indicaciones típicas de TDM (Hiemke et al. 2018). Además, TDM puede ser útil para educar a los pacientes y hacerlos más conscientes de su tratamiento. Finalmente, es probable que la TDM asegure una mejor tolerancia y menos efectos secundarios para los fármacos antipsicóticos, al tiempo que permite una mejor eficacia.

En el caso de fármacos con TRR establecida o con un índice terapéutico estrecho, tiene sentido medir las concentraciones del fármaco en sangre para la titulación de la dosis después de la prescripción inicial o después del cambio de dosis. Incluso sin un problema específico, existe evidencia suficiente de que la TDM tiene efectos beneficiosos para los pacientes tratados con los siguientes fármacos: litio, antidepresivos tricíclicos, varios AP o anticonvulsivantes (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). De hecho, desde hace más de una década, el grupo de trabajo de TDM del grupo de trabajo sobre neuropsicofarmacología (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) ha elaborado pautas de consenso para ayudar a los psiquiatras y laboratorios involucrados en el análisis de drogas psicotrópicas a optimizar el uso de TDM de psicofármacos. fármacos y recomendaciones para el genotipado (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Se definieron cinco niveles de recomendación basados ​​en investigaciones con respecto a la monitorización rutinaria de las concentraciones plasmáticas para la titulación de dosis de 65 fármacos psicoactivos: (1) fuertemente recomendado, (2) recomendado, (3) útil, (4) probablemente útil y (5) no recomendado (Baumann et al. 2004). También se estableció una lista de TRR recomendados (tabla 4 de la guía). Los AP fuertemente recomendados (1) y recomendados (2) son: amisulprida, aripiprazol, bromperidol (no disponible en Francia), clorpromazina, clozapina, flupentixol, flufenazina, haloperidol, olanzapina, paliperidona, perazina (no disponible en Francia), perfenazina (no disponible en Francia), quetiapina, risperidona, sertindol (no disponible en Francia desde 2007), sulpirida y ziprasidona (no disponible en Francia).

Para concluir, medir las concentraciones del fármaco en la sangre es ventajoso en comparación con otros métodos, ya que le dice al psiquiatra que prescribe si el fármaco está en el cuerpo en una concentración que es potencialmente suficiente para proporcionar la respuesta clínica esperada, es decir, el efecto farmacodinámico. Sin embargo, falta evidencia sobre el impacto clínico de esta herramienta en la población esquizofrénica y se necesitan ensayos clínicos aleatorizados para confirmarlo.

En conjunto, PG y TDM muestran una marcada sinergia en las siguientes áreas de la terapéutica médica (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Explicar el mecanismo de la variabilidad farmacodinámica relacionada con las dianas farmacológicas;
• Proporcionar exposición farmacocinética más allá de la muestra de estudio en varias poblaciones, incluidas las evaluaciones en metabolizadores extremos de la población (es decir, UM y PM);
• Para explicar y predecir la distribución de fármacos a los tejidos fuera del compartimento de plasma mediante pruebas genéticas de transportadores de fármacos;
• Proporcionar exposición al fármaco antes de la administración del fármaco y realizar los ajustes de dosis apropiados al principio del curso de la farmacoterapia, reduciendo así el tiempo de espera para la respuesta terapéutica y evitando la toxicidad aguda del fármaco que puede ocurrir después de varias dosis de AP atípicos;
• Proporcionar el riesgo de inhibición e inducción potencial de interacción fármaco/fármaco o fármaco/alimento mediante pruebas genéticas y aclaración de las vías del metabolismo del fármaco que contribuyen a la disposición de los AP in vivo.

Las indicaciones más importantes para combinar el genotipado de CYP450 y TDM son presentadas por Zanardi et al. (2020): 1) al prescribir un fármaco de estrecho índice terapéutico y alto riesgo de toxicidad; 2) cuando un fármaco tiene una amplia variabilidad interindividual en el metabolismo y un riesgo considerable de toxicidad; 3) un genotipado post hoc cuando el paciente presenta concentraciones plasmáticas inusuales del fármaco o de su(s) metabolito(s), indicando una posible alteración del metabolismo del fármaco o la falta de adherencia a la dosis prescrita (la denominada pseudorresistencia); este último, por supuesto, debe comprobarse antes del genotipado de CYP450.

Por lo tanto, en el área de las AP, por un lado, los biomarcadores de PG, incluidos en las guías de prescripción, podrían representar un paso importante hacia la psiquiatría de precisión. Por otro lado, la TDM, herramienta importante y rentable (Hiemke et al. 2018), debe integrarse con las pruebas genéticas y la evaluación clínica para ajustar la dosis y optimizar la farmacoterapia.

Las pruebas de PG o TDM por sí solas podrían no ser suficientes para garantizar la utilidad clínica y la rentabilidad de estas pruebas, cuando se usan por separado en pacientes que padecen esquizofrenia.

Las pruebas combinadas de PG y TDM deberían mejorar el tratamiento agudo y a largo plazo, la predicción de la respuesta terapéutica, las posibles correlaciones con el resultado del tratamiento, la reducción de los efectos secundarios y la supervisión del cumplimiento del tratamiento.