PharmaOgenetics and Therapeutic Drug Monitoring In SchizophrEnia (PROMISE)

Variationen av behandlingssvar för både effekt och biverkningar är multifaktoriell. Icke-farmakologiska aspekter, såsom psykologiska och sociala implikationer, påverkar läkemedelssvar, men på farmakologisk nivå är läkemedelssvar ett resultat av interaktionen av genetiska (t.ex. läkemedelsmetaboliserande enzymer, läkemedelstransportörer, läkemedelsmål), personliga (t.ex. ålder, kön, sjukdomstillstånd, behandlingsföljsamhet) och miljöfaktorer (t.ex. rökning, kost, alkoholvanor, drog-droginteraktioner) som ger interindividuella skillnader när det gäller farmakokinetik och farmakodynamik (de Leon 2009). Dessutom är icke-adherens kopplad till själva patologin och även till biverkningar av läkemedel. Eftersom utvecklingen av nya AP går långsamt är det av största vikt att använda de för närvarande tillgängliga läkemedlen så effektivt som möjligt. En viktig aspekt av effektiv användning är dospersonalisering eftersom, på grund av interindividuella skillnader i läkemedelsmetabolism, den dos som krävs för att uppnå optimal koncentration av AP:er varierar avsevärt mellan patienter (Jukic et al., 2019). Två huvudverktyg finns tillgängliga för optimering av APs exponering: PG-testning och TDM.

PG-tester kan hjälpa till att minska osäkerheten som är inneboende i psykiatrisk farmakoterapi genom att upptäcka genetiska faktorer som förutsäger klinisk respons och biverkningar, såsom genetiska variationer som påverkar läkemedelsmetaboliserande enzymer, läkemedelstransportörer eller läkemedelsmål (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . PG är studien av genetiska skillnader i läkemedels metabola vägar som kan påverka individuella svar på läkemedel, både när det gäller terapeutisk effekt såväl som biverkningar (Nebert 1999). I Frankrike är PG nu väl inopererad på universitetssjukhus och anticancerinstitutioner samt i vissa privata medicinska laboratorier (Picard et al. 2017). Enligt den medicinska och vetenskapliga rapporten från Biomedecine Agency (ABM) rapporterade 56 laboratorier PG-aktivitet 2019 jämfört med 47 laboratorier med sådan aktivitet 2015 och 38 091 patienter testades 2019 (mot 18 777 2015) (Årlig aktivitetsrapport efter födseln) genetisk, ABM, 2019). Tolkning kräver expertis inom genetik och farmakologi. Beroende på graden av enzymbrist kan behandlingen reduceras från början, eller ett alternativt läkemedel kan föreslås om bristen är allvarlig. Den terapeutiska attityden kommer att moduleras beroende på det kliniska sammanhanget (sjukdomens gravitation, existens eller inte av ett terapeutiskt alternativ).

Identifieringen av robusta kliniska kriterier och biomarkörer (t.ex. genetiska varianter) för att vägleda behandlingsval har varit målet för ett antal forskningsinsatser och en del av de resulterande resultaten införlivades nyligen i riktlinjer. I en nyligen genomförd översikt syftar författaren till att ge en översikt över tillgängliga studier fokuserade på de genetiska prediktorerna för antidepressiva svar, de nuvarande kliniska tillämpningarna av antidepressiva PG och möjlig framtida utveckling (Zanardi et al. 2020). Det framtida kliniska tillvägagångssättet inom psykiatrin såväl som inom andra medicinska områden representeras verkligen av precisionsmedicin, som syftar till att integrera genetiska, miljömässiga, kliniska och livsstilsindividuella faktorer för att skräddarsy behandlingar.

Cytokromerna P450 2D6 och 2C19 genetiska polymorfismer är välkända för att påverka APs farmakokinetik (Crettol et al. 2014). CYP2D6 och CYP2C19 haplotyper tilldelas en stjärnallel (*) nomenklatur för att möjliggöra standardisering av genetisk polymorfism annotering (Robarge et al. 2007). Sedan tillåter diplotype, som är sammanfattningen av ärvda maternala och faderliga stjärnalleler, att kategorisera CYP2D6 och CYP2C19 i funktionella grupper baserat på den förutsagda aktiviteten av det kodade enzymet (Hicks et al. 2017, 2015). Den förutsagda fenotypen påverkas av den förväntade funktionen av varje rapporterad allel i diplotypen, vilket gör det möjligt att skilja fyra grupper av fenotyper: extensiv metaboliserare (EM), som har klassiskt två funktionella alleler; intermediär metaboliserare (IM), med klassiskt en inaktiv allel och en som orsakar en reducerad metabolism; dålig metaboliserare (PM), som bär två inaktiva alleler utan funktionell aktivitet och ultrasnabb metaboliserare (UM), som har klassiskt en ökad enzymatisk funktion (Bondy et Spellmann 2007). Hittills har intresset för identifiering av PM och UM nyligen ökat och bör hjälpa till att individualisera terapeutiska regimer och nuvarande riktlinjer för CPIC och DPWG kräver dosjustering enligt CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A4/3A5 genetiska varianter (www.pharmGKB.org) . Baserat på den för närvarande tillgängliga informationen har Arranz, Salazar et Hernández (2021) presenterat att PG-intervention bör reduceras till APs dosjustering enligt den genetiskt förutsagda metaboliska statusen (CYPs profil) hos patienten. Allt fler bevis tyder på att sådana ingrepp kommer att minska biverkningar av AP:s och öka behandlingssäkerheten. Trots dessa bevis är användningen av PG på psykiatriska avdelningar minimal. Förhoppningsvis kommer ytterligare bevis på de kliniska och ekonomiska fördelarna, utvecklingen av kliniska protokoll baserade på PG-information och förbättrade och billigare genetiska tester att öka implementeringen av PG-guidad ordination i kliniska miljöer.

Två nyligen genomförda randomiserade kliniska prövningar lyckades inte visa effekten av enbart PG på klinisk förbättring hos schizofrena patienter. Jürgens et al. (2019) beskrev en randomiserad klinisk studie där syftet var att bedöma om rutinmässig genetisk testning för CYP2D6 och CYP2C19 (CYP-testning) förbättrar AP-läkemedelsbehandling hos patienter med schizofreni i termer av förbättrad läkemedelspersistens, ett surrogat för tolerabilitet och effektivitet, jämfört med kliniskt styrd behandling. Författarna drog slutsatsen att rutinmässig CYP2D6- och CYP2C19-genotypning inte hade någon effekt på AP-läkemedlets persistens. I studien av Arranz et al. (2019) observerades inga bevis för större effektivitet av PG-intervention. Resultaten visar dock att PG kan förbättra säkerhetsprofilen för AP-behandlingar hos patienter som uppvisar PM- eller UM CYP-varianter, genom att minska associerade biverkningar. PG-interventionen som beskrivs i denna studie kan vara särskilt användbar när man överväger behandling med APs med en viktig metabolisk väg, och därför mer mottaglig för att påverkas av funktionella varianter av CYP-metaboliserande enzymer. Dessa nyligen genomförda studier bekräftar det faktum att PG ensamt endast delvis kan förklara variabilitetens farmakokinetik hos AP.

TDM har en lång historia inom klinisk psykiatri och har visat sig vara ett någorlunda adekvat verktyg för att hantera individuell variabilitet i psykotropa läkemedelssvar (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Bortfall vid terapeutiska doser, osäker läkemedelsvidhäftning, suboptimal tolerabilitet eller farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner är typiska indikationer för TDM (Hiemke et al. 2018). Dessutom kan TDM vara användbart för att utbilda patienter och göra dem mer medvetna om sin behandling. Slutligen kommer TDM sannolikt att säkerställa en bättre tolerans och färre biverkningar för antipsykotiska läkemedel, samtidigt som det tillåter en bättre effekt.

För läkemedel med etablerad TRR eller med ett smalt terapeutiskt index är det meningsfullt att mäta läkemedelskoncentrationer i blod för dostitrering efter initial ordination eller efter dosändring. Även utan ett specifikt problem finns det tillräckliga bevis för att TDM har gynnsamma effekter för patienter som behandlas med följande läkemedel: litium, tricykliska antidepressiva medel, flera AP eller antikonvulsiva medel (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Sedan mer än ett decennium har TDM-arbetsgruppen för arbetsgruppen för neuropsykofarmakologi (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) utarbetat konsensusriktlinjer för att hjälpa psykiatriker och laboratorier som är involverade i psykotropa läkemedelsanalyser för att optimera användningen av TDM av psykotropa ämnen. läkemedel och rekommendationer för genotypning (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Fem forskningsbaserade rekommendationsnivåer definierades med avseende på rutinövervakning av plasmakoncentrationer för dostitrering av 65 psykoaktiva läkemedel: (1) rekommenderas starkt, (2) rekommenderas, (3) användbart, (4) troligt användbart och (5) rekommenderas inte (Baumann et al. 2004). En lista över rekommenderade TRR upprättades också (tabell 4 i riktlinjen). AP som starkt rekommenderas (1) och rekommenderas (2) är: amisulprid, aripiprazol, bromperidol (ej tillgängligt i Frankrike), klorpromazin, klozapin, flupentixol, flufenazin, haloperidol, olanzapin, paliperidon, perazin (ej tillgängligt i Frankrike), perfenazin (ej tillgängligt i Frankrike). tillgängliga i Frankrike), quetiapin, risperidon, sertindol (ej tillgängligt i Frankrike sedan 2007), sulpirid och ziprasidon (ej tillgängligt i Frankrike).

Sammanfattningsvis är det fördelaktigt att mäta läkemedelskoncentrationer i blod jämfört med andra metoder, eftersom det talar om för den förskrivande psykiatern om läkemedlet finns i kroppen i en koncentration som potentiellt är tillräcklig för att ge det förväntade kliniska svaret, dvs farmakodynamisk effekt. Emellertid saknas bevis på den kliniska effekten av detta verktyg i schizofrena populationer och randomiserade kliniska prövningar behövs för att bekräfta det.

Tillsammans visar PG och TDM markant synergi inom följande områden av medicinsk terapi (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• Att förklara mekanismen för farmakodynamisk variabilitet relaterad till läkemedelsmål;
• För att tillhandahålla farmakokinetisk exponering utöver studieprovet i olika populationer, inklusive utvärderingar av extrema metaboliserare i populationen (dvs. UM och PM);
• Att förklara och förutsäga läkemedelsdistribution till vävnader utanför plasmaavdelningen genom genetisk testning av läkemedelstransportörer;
• Att tillhandahålla läkemedelsexponering före läkemedelsadministrering och göra lämpliga dosjusteringar tidigt under farmakoterapin, för att därigenom minska tidsfördröjningen för terapeutiskt svar och undvika akut läkemedelstoxicitet som kan uppstå efter flera doser av atypiska AP;
• Att tillhandahålla risken för hämmande och induktiv läkemedels-/läkemedels- eller läkemedels-/mat-interaktionspotential genom genetisk testning och förtydligande av läkemedelsmetabolismvägarna som bidrar till APs disposition in vivo.

De viktigaste indikationerna för att kombinera CYP450-genotypning och TDM presenteras av Zanardi et al. (2020): 1) vid förskrivning av ett läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och hög risk för toxicitet; 2) när ett läkemedel har stor interindividuell variation i metabolism och en avsevärd risk för toxicitet; 3) en post hoc-genotypning när patienten uppvisar ovanliga plasmakoncentrationer av läkemedlet eller dess metabolit(er), vilket indikerar en möjlig växling av läkemedelsmetabolism eller bristande överensstämmelse med den föreskrivna dosen (så kallad pseudo-resistens); det senare bör givetvis kontrolleras före CYP450-genotypning.

På APs område, å ena sidan, kan därför PG-biomarkörer, som ingår i förskrivningsriktlinjerna, representera ett viktigt steg mot precisionspsykiatri. Däremot bör TDM, viktigt och kostnadseffektivt verktyg (Hiemke et al. 2018), integreras med genetisk testning och klinisk utvärdering för att kunna anpassa dosen och optimera farmakoterapin.

PG-testning eller enbart TDM kanske inte är tillräckligt för att säkerställa den kliniska användbarheten och kostnadseffektiviteten hos dessa tester, när de används separat på patienter som lider av schizofreni.

Kombinerad PG- och TDM-testning bör förbättra akut och långtidsbehandling, förutsägelse av terapeutiskt svar, möjliga samband med behandlingsresultat, minskning av biverkningar och övervakning av behandlingsföljsamhet.