Farmakogenetyka i monitorowanie leków terapeutycznych w schizofrenii (PROMISE)

Zmienność odpowiedzi na leczenie zarówno pod względem skuteczności, jak i skutków ubocznych jest wieloczynnikowa. Aspekty niefarmakologiczne, takie jak implikacje psychologiczne i społeczne, wpływają na odpowiedź na lek, ale na poziomie farmakologicznym odpowiedź na lek wynika z interakcji czynników genetycznych (np. enzymy metabolizujące leki, transportery leków, cele leków), osobiste (np. wiek, płeć, stany chorobowe, przestrzeganie zaleceń lekarskich) oraz czynniki środowiskowe (np. palenie, dieta, nawyki alkoholowe, interakcje lek-lek), które powodują różnice międzyosobnicze pod względem farmakokinetyki i farmakodynamiki (de Leon 2009). Ponadto nieprzestrzeganie zaleceń wiąże się z samą patologią, a także z niepożądanymi reakcjami na lek. Ponieważ rozwój nowych AP jest powolny, nadrzędne znaczenie ma jak najskuteczniejsze stosowanie obecnie dostępnych leków. Ważnym aspektem skutecznego stosowania jest personalizacja dawki, ponieważ ze względu na międzyosobnicze różnice w metabolizmie leków dawka wymagana do uzyskania optymalnego stężenia AP różni się znacznie u poszczególnych pacjentów (Jukic i in., 2019). Dostępne są dwa główne narzędzia do optymalizacji ekspozycji AP: testy PG i TDM.

Testy PG mogą pomóc zmniejszyć niepewność związaną z farmakoterapią psychiatryczną, wykrywając czynniki genetyczne, które przewidują odpowiedź kliniczną i skutki uboczne, takie jak wariacje genetyczne, które wpływają na enzymy metabolizujące leki, transportery leków lub cele leków (Evans i Johnson 2001; Evans i Relling 1999) . PG to badanie różnic genetycznych w szlakach metabolicznych leków, które mogą wpływać na indywidualne reakcje na leki, zarówno pod względem efektu terapeutycznego, jak i działań niepożądanych (Nebert 1999). We Francji PG jest obecnie dobrze wszczepiana w szpitalach uniwersyteckich i instytucjach antynowotworowych, a także w niektórych prywatnych laboratoriach medycznych (Picard i in. 2017). Według raportu medyczno-naukowego Agencji Biomedycyny (ABM), 56 laboratoriów zgłosiło aktywność PG w 2019 r. w porównaniu z 47 laboratoriami z taką aktywnością w 2015 r. genetyczny, ABM, 2019). Interpretacja wymaga wiedzy z zakresu genetyki i farmakologii. W zależności od stopnia niedoboru enzymatycznego leczenie można zmniejszyć od początku lub zaproponować alternatywny lek, jeśli niedobór jest ciężki. Postawa terapeutyczna będzie modulowana w zależności od kontekstu klinicznego (ciężar choroby, istnienie lub brak alternatywy terapeutycznej).

Identyfikacja solidnych kryteriów klinicznych i biomarkerów (np. wariantów genetycznych) do kierowania wyborem leczenia była celem wielu wysiłków badawczych, a część uzyskanych wyników została niedawno włączona do wytycznych. W niedawnym przeglądzie autor miał na celu przedstawienie przeglądu dostępnych badań skupiających się na genetycznych predyktorach odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne, aktualnych zastosowaniach klinicznych leków przeciwdepresyjnych PG i możliwych przyszłych zmianach (Zanardi i in. 2020). Przyszłe podejście kliniczne w psychiatrii, jak również w innych dziedzinach medycyny, jest rzeczywiście reprezentowane przez medycynę precyzyjną, której celem jest integracja indywidualnych czynników genetycznych, środowiskowych, klinicznych i związanych ze stylem życia w celu spersonalizowania leczenia.

Wiadomo, że polimorfizmy genetyczne cytochromów P450 2D6 i 2C19 wpływają na farmakokinetykę AP (Crettol i in. 2014). Haplotypom CYP2D6 i CYP2C19 przypisuje się nazewnictwo gwiazda-allel (*), aby umożliwić standaryzację adnotacji polimorfizmu genetycznego (Robarge i in. 2007). Następnie diplotyp, który jest podsumowaniem odziedziczonych matczynych i ojcowskich alleli gwiezdnych, pozwala na kategoryzację CYP2D6 i CYP2C19 do grup funkcyjnych na podstawie przewidywanej aktywności kodowanego enzymu (Hicks i in. 2017, 2015). Na przewidywany fenotyp wpływa oczekiwana funkcja każdego zgłoszonego allelu w diplotypie, co umożliwia rozróżnienie czterech grup fenotypów: intensywnie metabolizujący (EM), który ma klasycznie dwa funkcjonalne allele; pośredni metabolizator (IM), z klasycznie jednym nieaktywnym allelem i jednym powodującym zmniejszone tempo metabolizmu; słabo metabolizujący (PM), niosący dwa nieaktywne allele bez aktywności funkcjonalnej i ultraszybki metabolizator (UM), którzy mają klasycznie zwiększoną funkcję enzymatyczną (Bondy i Spellmann 2007). Obecnie zainteresowanie identyfikacją PM i UM w ostatnim czasie rośnie i powinno pomóc w indywidualizacji schematów terapeutycznych, a aktualne wytyczne CPIC i DPWG wymagają dostosowania dawki w zależności od wariantów genetycznych CYP2D6, CYP2C19 lub CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Na podstawie obecnie dostępnych informacji Arranz, Salazar i Hernández (2021) przedstawili, że interwencję PG należy ograniczyć do dostosowania dawki AP zgodnie z genetycznie przewidywanym statusem metabolicznym (profilem CYP) pacjenta. Coraz więcej dowodów sugeruje, że takie interwencje zmniejszą skutki uboczne AP i zwiększą bezpieczeństwo leczenia. Pomimo tych dowodów stosowanie PG na oddziałach psychiatrycznych jest minimalne. Mamy nadzieję, że dalsze dowody na korzyści kliniczne i ekonomiczne, rozwój protokołów klinicznych opartych na informacjach o PG oraz ulepszone i tańsze testy genetyczne zwiększą wdrażanie zaleceń kierowanych przez PG w warunkach klinicznych.

W dwóch niedawnych randomizowanych badaniach klinicznych nie udało się wykazać wpływu samego PG na poprawę kliniczną u pacjentów ze schizofrenią. Jürgens i in. (2019) opisali randomizowane badanie kliniczne, którego celem była ocena, czy rutynowe badania genetyczne w kierunku CYP2D6 i CYP2C19 (badanie CYP) poprawiają leczenie AP u pacjentów ze schizofrenią pod względem poprawy trwałości leku, co jest surogatem tolerancji i skuteczności, w porównaniu z leczenie kierowane klinicznie. Autorzy doszli do wniosku, że rutynowe genotypowanie CYP2D6 i CYP2C19 nie miało wpływu na trwałość leku AP. W badaniu Arranza i in. (2019) nie zaobserwowano dowodów na większą skuteczność interwencji PG. Jednak wyniki pokazują, że PG może poprawić profil bezpieczeństwa leczenia AP u pacjentów z wariantami PM lub UM CYP, zmniejszając związane z tym działania niepożądane. Interwencja PG opisana w tym badaniu może być szczególnie przydatna przy rozważaniu leczenia AP z jednym głównym szlakiem metabolicznym, a zatem bardziej podatnym na wpływ funkcjonalnych wariantów enzymów metabolizujących CYP. Te ostatnie badania potwierdzają fakt, że sama PG może tylko częściowo wyjaśnić zmienność farmakokinetyki AP.

TDM ma długą historię w psychiatrii klinicznej i udowodniono, że jest dość odpowiednim narzędziem do zarządzania indywidualną zmiennością odpowiedzi na leki psychotropowe (Albers i Ozdemir 2004; Hiemke i in. 2018). Brak odpowiedzi na dawki terapeutyczne, niepewne przestrzeganie zaleceń lekarskich, suboptymalna tolerancja lub farmakokinetyczne interakcje lek-lek to typowe wskazania do TDM (Hiemke i wsp. 2018). Ponadto TDM może być przydatne do edukacji pacjentów i zwiększania ich świadomości na temat ich leczenia. Wreszcie, TDM prawdopodobnie zapewni lepszą tolerancję i mniej skutków ubocznych leków przeciwpsychotycznych, jednocześnie umożliwiając lepszą skuteczność.

W przypadku leków o ustalonym TRR lub o wąskim indeksie terapeutycznym sensowny jest pomiar stężenia leku we krwi w celu dostosowania dawki po pierwszym przepisaniu lub po zmianie dawki. Nawet bez konkretnego problemu istnieją wystarczające dowody na to, że TDM ma korzystny wpływ na pacjentów leczonych następującymi lekami: litem, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, kilkoma AP czy lekami przeciwdrgawkowymi (Hiemke i wsp. 2018; de Leon, Armstrong i Cozza 2006). Rzeczywiście, od ponad dekady grupa zadaniowa ds. TDM grupy roboczej ds. neuropsychofarmakologii (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) opracowała konsensusowe wytyczne, aby pomóc psychiatrom i laboratoriom zajmującym się analizą leków psychotropowych w celu optymalizacji stosowania TDM leków psychotropowych leki i zalecenia dotyczące genotypowania (Baumann i in. 2004; Hiemke i in. 2018, Schoretsanitis i in. 2020). Zdefiniowano pięć poziomów zaleceń opartych na badaniach w odniesieniu do rutynowego monitorowania stężeń w osoczu w celu dostosowania dawki 65 leków psychoaktywnych: (1) zdecydowanie zalecane, (2) zalecane, (3) przydatne, (4) prawdopodobnie przydatne i (5) niezalecane (Baumann et al. 2004). Ustalono również listę zalecanych TRR (tabela 4 wytycznych). Zdecydowanie zalecane (1) i zalecane (2) AP to: amisulpryd, aripiprazol, bromperidol (niedostępne we Francji), chlorpromazyna, klozapina, flupentiksol, flufenazyna, haloperidol, olanzapina, paliperydon, perazyna (niedostępne we Francji), perfenazyna (niedostępne we Francji) dostępne we Francji), kwetiapina, risperidon, sertindol (niedostępne we Francji od 2007 r.), sulpiryd i zyprazydon (niedostępne we Francji).

Podsumowując, pomiar stężenia leku we krwi jest korzystny w porównaniu z innymi metodami, ponieważ informuje lekarza psychiatrę przepisującego lek, czy lek znajduje się w organizmie w stężeniu potencjalnie wystarczającym do uzyskania oczekiwanej odpowiedzi klinicznej, czyli efektu farmakodynamicznego. Brakuje jednak dowodów na kliniczny wpływ tego narzędzia w populacji chorych na schizofrenię i potrzebne są randomizowane badania kliniczne, aby to potwierdzić.

Podsumowując, PG i TDM wykazują wyraźną synergię w następujących obszarach terapii medycznej (Albers i Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear i Kalow 2001):

• Wyjaśnienie mechanizmu zmienności farmakodynamicznej związanej z celami leków;
• Aby zapewnić ekspozycję farmakokinetyczną wykraczającą poza badaną próbkę w różnych populacjach, w tym oceny populacji osób o skrajnym metabolizmie (tj. UM i PM);
• Wyjaśnienie i przewidywanie dystrybucji leku do tkanek poza przedziałem osocza poprzez testy genetyczne transporterów leków;
• Aby zapewnić ekspozycję na lek przed podaniem leku i odpowiednio dostosować dawkę na wczesnym etapie farmakoterapii, skracając w ten sposób opóźnienie odpowiedzi terapeutycznej i unikając ostrej toksyczności leku, która może wystąpić po kilku dawkach atypowych AP;
• Zapewnienie ryzyka hamującego i indukcyjnego potencjału interakcji lek/lek lub lek/pożywienie poprzez testy genetyczne i wyjaśnienie szlaków metabolizmu leków, które przyczyniają się do rozmieszczenia AP in vivo.

Najważniejsze wskazania do łączenia genotypowania CYP450 i TDM przedstawiają Zanardi i wsp. (2020): 1) przy przepisywaniu leku o wąskim indeksie terapeutycznym i wysokim ryzyku toksyczności; 2) gdy lek charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą w metabolizmie i znacznym ryzykiem toksyczności; 3) genotypowanie post hoc, gdy u pacjenta występują nietypowe stężenia leku lub jego metabolitu(ów) w osoczu, wskazujące na możliwość zmiany metabolizmu leku lub nieprzestrzegania przepisanej dawki (tzw. pseudooporność); to ostatnie należy oczywiście sprawdzić przed genotypowaniem CYP450.

Dlatego w obszarze AP z jednej strony biomarkery PG, zawarte w wytycznych dotyczących przepisywania, mogą stanowić ważny krok w kierunku psychiatrii precyzyjnej. Z drugiej strony TDM, ważne i opłacalne narzędzie (Hiemke i wsp. 2018), powinno być zintegrowane z badaniami genetycznymi i oceną kliniczną w celu dostosowania dawki i optymalizacji farmakoterapii.

Testy PG lub same TDM mogą nie być wystarczające, aby zapewnić użyteczność kliniczną i opłacalność tych testów, gdy są stosowane osobno u pacjentów cierpiących na schizofrenię.

Połączone testy PG i TDM powinny poprawić leczenie doraźne i długoterminowe, przewidywanie odpowiedzi terapeutycznej, możliwe korelacje z wynikami leczenia, zmniejszenie działań niepożądanych i monitorowanie przestrzegania zaleceń terapeutycznych.