Farmakogenetika a terapeutické monitorování léků u schizofrenie (PROMISE)

Variabilita léčebné odpovědi z hlediska účinnosti i vedlejších účinků je multifaktoriální. Nefarmakologické aspekty, jako jsou psychologické a sociální důsledky, ovlivňují lékovou odpověď, ale na farmakologické úrovni je léková odpověď výsledkem interakce genetických (např. enzymy metabolizující léky, transportéry léků, cíle léků), osobní (např. věk, pohlaví, chorobné stavy, dodržování léčby) a faktory prostředí (např. kouření, dieta, alkoholické návyky, lékové interakce), které způsobují interindividuální rozdíly z hlediska farmakokinetiky a farmakodynamiky (de Leon 2009). Kromě toho je non-adherence spojena se samotnou patologií a také s nežádoucími reakcemi na léky. Vzhledem k tomu, že vývoj nových AP je pomalý, je nanejvýš důležité používat v současnosti dostupné léky co nejúčinněji. Důležitým aspektem efektivního použití je personalizace dávky, protože vzhledem k interindividuálním rozdílům v metabolismu léčiv se dávka potřebná k dosažení optimální koncentrace AP mezi pacienty podstatně liší (Jukic et al., 2019). Pro optimalizaci expozice AP jsou k dispozici dva hlavní nástroje: testování PG a TDM.

Testování PG může pomoci snížit nejistotu vlastní psychiatrické farmakoterapii detekcí genetických faktorů, které předpovídají klinickou odpověď a vedlejší účinky, jako jsou genetické variace, které ovlivňují enzymy metabolizující léky, transportéry léků nebo cíle léků (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999). . PG je studium genetických rozdílů v metabolických drahách léků, které mohou ovlivnit individuální reakce na léky, a to jak z hlediska terapeutického účinku, tak i nežádoucích účinků (Nebert 1999). Ve Francii je nyní PG dobře implantován v univerzitních nemocnicích a protirakovinných ústavech i v některých soukromých lékařských laboratořích (Picard et al. 2017). Podle lékařské a vědecké zprávy Agentury pro biomedicínu (ABM) vykázalo v roce 2019 aktivitu PG 56 laboratoří ve srovnání se 47 laboratořemi s takovou aktivitou v roce 2015 a v roce 2019 bylo testováno 38 091 pacientů (oproti 18 777 v roce 2015) (Výroční zpráva o činnosti po porodu genetické, ABM, 2019). Interpretace vyžaduje odborné znalosti v oblasti genetiky a farmakologie. V závislosti na stupni enzymatického deficitu může být léčba snížena od počátku, nebo může být navržen alternativní lék, pokud je nedostatek závažný. Terapeutický postoj bude modulován v závislosti na klinickém kontextu (závažnost onemocnění, existence či neexistence terapeutické alternativy).

Identifikace robustních klinických kritérií a biomarkerů (např. genetických variant) pro vedení volby léčby byla cílem řady výzkumných snah a část výsledných zjištění byla nedávno začleněna do pokynů. V nedávném přehledu si autor klade za cíl poskytnout přehled dostupných studií zaměřených na genetické prediktory odpovědi na antidepresiva, současné klinické aplikace antidepresiv PG a možný budoucí vývoj (Zanardi et al. 2020). Budoucí klinický přístup v psychiatrii, stejně jako v jiných oblastech medicíny, je skutečně reprezentován precizní medicínou, která si klade za cíl integrovat genetické, environmentální, klinické a životní individuální faktory za účelem personalizace léčby.

Je známo, že genetické polymorfismy cytochromů P450 2D6 a 2C19 ovlivňují farmakokinetiku AP (Crettol et al. 2014). Haplotypům CYP2D6 a CYP2C19 je přiřazena nomenklatura hvězdných alel (*), aby bylo možné standardizovat anotaci genetického polymorfismu (Robarge et al. 2007). Poté diplotyp, který je souhrnem dědičných mateřských a otcovských hvězdných alel, umožňuje kategorizovat CYP2D6 a CYP2C19 do funkčních skupin na základě predikované aktivity kódovaného enzymu (Hicks et al. 2017, 2015). Predikovaný fenotyp je ovlivněn očekávanou funkcí každé hlášené alely v diplotypu, což umožňuje odlišit čtyři skupiny fenotypů: extenzivní metabolizátor (EM), který má klasicky dvě funkční alely; střední metabolizátor (IM), s klasicky jednou neaktivní alelou a jednou způsobující sníženou rychlost metabolismu; slabý metabolizátor (PM), nesoucí dvě neaktivní alely bez funkční aktivity a ultrarychlý metabolizátor (UM), který má klasicky zvýšenou enzymatickou funkci (Bondy et Spellmann 2007). Zájem o identifikaci PM a UM v poslední době roste a měl by pomoci individualizovat terapeutické režimy a současné pokyny CPIC a DPWG vyžadují úpravu dávky podle genetických variant CYP2D6, CYP2C19 nebo CYP3A4/3A5 (www.pharmGKB.org) . Na základě aktuálně dostupných informací Arranz, Salazar et Hernández (2021) uvedli, že intervence PG by měla být redukována na úpravu dávky AP podle geneticky predikovaného metabolického stavu (profil CYP) pacienta. Rostoucí důkazy naznačují, že takové intervence sníží vedlejší účinky AP a zvýší bezpečnost léčby. Navzdory těmto důkazům je použití PG na psychiatrických odděleních minimální. Doufejme, že další důkazy o klinických a ekonomických přínosech, vývoj klinických protokolů založených na PG informacích a vylepšené a levnější genetické testování zvýší implementaci PG řízené preskripce v klinických podmínkách.

Dvě nedávné randomizované klinické studie neprokázaly vliv samotného PG na klinické zlepšení u schizofrenních pacientů. Jürgens a kol. (2019) popsali randomizovanou klinickou studii, jejímž cílem bylo posoudit, zda rutinní genetické testování na CYP2D6 a CYP2C19 (CYP testování) zlepšuje léčbu AP u pacientů se schizofrenií ve smyslu zlepšené perzistence léku, což je náhrada za snášenlivost a účinnost ve srovnání s klinicky vedená léčba. Autoři dospěli k závěru, že rutinní genotypizace CYP2D6 a CYP2C19 neměla žádný vliv na perzistenci léčiva AP. Ve studii Arranze et al. (2019), nebyly pozorovány žádné důkazy o větší účinnosti PG intervence. Výsledky však ukazují, že PG může zlepšit bezpečnostní profil léčby AP u pacientů s variantami PM nebo UM CYP snížením souvisejících vedlejších účinků. PG intervence popsaná v této studii může být zvláště užitečná při zvažování léčby AP s jednou hlavní metabolickou cestou, a proto je náchylnější k ovlivnění funkčními variantami enzymů metabolizujících CYP. Tyto nedávné studie potvrzují skutečnost, že samotný PG může pouze částečně vysvětlit variabilitu farmakokinetiky AP.

TDM má v klinické psychiatrii dlouhou historii a ukázalo se, že je přiměřeně adekvátním nástrojem pro řízení individuální variability v odpovědi na psychotropní léky (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Nereakce na terapeutické dávky, nejistá adherence k léku, suboptimální snášenlivost nebo farmakokinetické interakce lék-lék jsou typickými indikacemi pro TDM (Hiemke et al. 2018). Kromě toho může být TDM užitečná pro edukaci pacientů a zvýšení povědomí o jejich léčbě. Konečně, TDM pravděpodobně zajistí lepší toleranci a méně vedlejších účinků antipsychotik a zároveň umožní lepší účinnost.

U léků se stanovenou TRR nebo s úzkým terapeutickým indexem má smysl měřit koncentrace léku v krvi pro titraci dávky po počátečním předpisu nebo po změně dávky. I bez konkrétního problému existuje dostatek důkazů, že TDM má příznivé účinky u pacientů léčených následujícími léky: lithium, tricyklická antidepresiva, několik AP nebo antikonvulziva (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Pracovní skupina TDM pracovní skupiny pro neuropsychofarmakologii (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) skutečně již více než deset let vypracovala obecné pokyny, které mají pomoci psychiatrům a laboratořím zapojeným do analýzy psychotropních léků optimalizovat použití TDM psychotropních látek. léky a doporučení pro genotypizaci (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Bylo definováno pět úrovní doporučení založených na výzkumu s ohledem na rutinní monitorování plazmatických koncentrací pro titraci dávky 65 psychoaktivních drog: (1) důrazně doporučeno, (2) doporučeno, (3) užitečné, (4) pravděpodobně užitečné a (5) nedoporučuje (Baumann et al. 2004). Byl také vytvořen seznam doporučených TRR (tabulka 4 pokynů). AP důrazně doporučené (1) a doporučené (2) jsou: amisulprid, aripiprazol, bromperidol (nedostupný ve Francii), chlorpromazin, klozapin, flupentixol, flufenazin, haloperidol, olanzapin, paliperidon, perazin (není dostupný ve Francii), perfenazin (není dostupný dostupný ve Francii), quetiapin, risperidon, sertindol (nedostupný ve Francii od roku 2007), sulpirid a ziprasidon (nedostupný ve Francii).

Závěrem lze říci, že měření koncentrací léčiva v krvi je výhodné ve srovnání s jinými metodami, protože předepisujícímu psychiatrovi sdělí, zda je léčivo v těle v koncentraci, která je potenciálně dostatečná k poskytnutí očekávané klinické odpovědi, tj. farmakodynamického účinku. Důkazy o klinickém dopadu tohoto nástroje na schizofrenní populaci však chybí a k potvrzení jsou zapotřebí randomizované klinické studie.

PG a TDM dohromady vykazují výraznou synergii v následujících oblastech lékařské terapie (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear a Kalow 2001):

• Vysvětlit mechanismus farmakodynamické variability související s cílovými léky;
• Zajistit farmakokinetickou expozici nad rámec studijního vzorku v různých populacích, včetně hodnocení u populace extrémních metabolizátorů (tj. UM a PM);
• Vysvětlit a předpovědět distribuci léčiva do tkání mimo plazmatický kompartment genetickým testováním transportérů léčiv;
• Zajistit expozici léku před podáním léku a provést vhodné úpravy dávky brzy v průběhu farmakoterapie, čímž se zkrátí časové zpoždění pro terapeutickou odpověď a zabrání se akutní toxicitě léku, která se může objevit po několika dávkách atypických AP;
• Poskytnout riziko inhibičního a indukčního potenciálu interakce lék/lék nebo lék/potravina genetickým testováním a objasněním drah metabolismu léků, které přispívají k dispozici APs in vivo.

Nejdůležitější indikace pro kombinaci genotypizace CYP450 a TDM uvádí Zanardi et al. (2020): 1) při předepisování léku s úzkým terapeutickým indexem a vysokým rizikem toxicity; 2) když má lék širokou interindividuální variabilitu v metabolismu a značné riziko toxicity; 3) post hoc genotypizace, kdy pacient vykazuje neobvyklé plazmatické koncentrace léku nebo jeho metabolitu(ů), což ukazuje na možnou změnu metabolismu léku nebo nedodržování předepsané dávky (takzvaná pseudorezistence); ten druhý by měl být samozřejmě zkontrolován před stanovením genotypu CYP450.

V oblasti AP by proto na jedné straně mohly PG biomarkery, zahrnuté do doporučených postupů, představovat důležitý krok směrem k precizní psychiatrii. Na druhé straně TDM, důležitý a nákladově efektivní nástroj (Hiemke et al. 2018), by měl být integrován s genetickým testováním a klinickým hodnocením, aby bylo možné upravit dávku a optimalizovat farmakoterapii.

Samotné PG testování nebo TDM nemusí být dostatečné k zajištění klinické užitečnosti a nákladové efektivity těchto testů, pokud se používají samostatně u pacientů trpících schizofrenií.

Kombinované testování PG a TDM by mělo zlepšit akutní a dlouhodobou léčbu, predikci terapeutické odpovědi, možné korelace s výsledkem léčby, snížení nežádoucích účinků a sledování compliance léčby.