Farmacogenetik og terapeutisk lægemiddelovervågning ved skizofreni (PROMISE)

Variationen af ​​behandlingsrespons for både effekt og bivirkninger er multifaktoriel. Ikke-farmakologiske aspekter, såsom psykologiske og sociale implikationer, påvirker lægemiddelrespons, men på det farmakologiske niveau er lægemiddelrespons et resultat af interaktionen mellem genetiske (f.eks. lægemiddelmetaboliserende enzymer, lægemiddeltransportører, lægemiddelmål), personlige (f.eks. alder, køn, sygdomstilstande, behandlingsadhærens) og miljøfaktorer (f.eks. rygning, kost, alkoholvaner, stof-narkotika-interaktioner), der producerer interindividuelle forskelle med hensyn til farmakokinetik og farmakodynamik (de Leon 2009). Desuden er manglende overholdelse forbundet med selve patologien og også til uønskede lægemiddelreaktioner. Fordi udviklingen af ​​nye AP'er går langsomt, er det af afgørende betydning at bruge de aktuelt tilgængelige lægemidler så effektivt som muligt. Et vigtigt aspekt af effektiv brug er dosistilpasning, fordi på grund af interindividuelle forskelle i lægemiddelmetabolisme varierer den nødvendige dosis for at opnå optimal koncentration af AP'er væsentligt mellem patienter (Jukic et al., 2019). To hovedværktøjer er tilgængelige til optimering af APs eksponering: PG-test og TDM.

PG-testning kan hjælpe med at reducere den usikkerhed, der er forbundet med psykiatrisk farmakoterapi ved at detektere genetiske faktorer, der forudsiger klinisk respons og bivirkninger, såsom genetiske variationer, der påvirker lægemiddelmetaboliserende enzymer, lægemiddeltransportører eller lægemiddelmål (Evans et Johnson 2001; Evans et Relling 1999) . PG er studiet af genetiske forskelle i lægemiddelmetaboliske veje, som kan påvirke individuelle reaktioner på lægemidler, både med hensyn til terapeutisk effekt såvel som bivirkninger (Nebert 1999). I Frankrig er PG nu godt implanteret på universitetshospitaler og anti-cancer institutioner samt i visse private medicinske laboratorier (Picard et al. 2017). Ifølge den medicinske og videnskabelige rapport fra Biomedecine Agency (ABM) rapporterede 56 laboratorier PG-aktivitet i 2019 sammenlignet med 47 laboratorier med sådan aktivitet i 2015, og 38.091 patienter blev testet i 2019 (mod 18.777 i 2015) (Årlig aktivitetsrapport for postnatal aktivitet genetisk, ABM, 2019). Fortolkning kræver ekspertise inden for genetik og i farmakologi. Afhængig af graden af ​​enzymatisk mangel kan behandlingen reduceres fra starten, eller et alternativt lægemiddel kan foreslås, hvis manglen er alvorlig. Den terapeutiske holdning vil blive moduleret afhængigt af den kliniske kontekst (sygdommens tyngdekraft, eksistens eller ej af et terapeutisk alternativ).

Identifikationen af ​​robuste kliniske kriterier og biomarkører (f.eks. genetiske varianter) til at vejlede behandlingsvalg har været målet for en række forskningsindsatser, og en del af de resulterende resultater blev for nylig indarbejdet i retningslinjer. I en nylig gennemgang sigter forfatteren på at give et overblik over de tilgængelige undersøgelser fokuseret på de genetiske forudsigelser for antidepressiva-respons, de nuværende kliniske anvendelser af antidepressiva PG og mulige fremtidige udviklinger (Zanardi et al. 2020). Den fremtidige kliniske tilgang i psykiatrien såvel som inden for andre medicinske områder er faktisk repræsenteret af præcisionsmedicin, der sigter mod at integrere genetiske, miljømæssige, kliniske og livsstilsmæssige individuelle faktorer for at tilpasse behandlinger.

Cytokromer P450 2D6 og 2C19 genetiske polymorfismer er velkendte for at påvirke APs farmakokinetik (Crettol et al. 2014). CYP2D6 og CYP2C19 haplotyper er tildelt en stjerne-allel (*) nomenklatur for at muliggøre standardisering af genetisk polymorfi-annotering (Robarge et al. 2007). Derefter tillader diplotype, som er opsummeringen af ​​nedarvede maternelle og faderlige stjerne-alleler, at kategorisere CYP2D6 og CYP2C19 i funktionelle grupper baseret på den forudsagte aktivitet af det kodede enzym (Hicks et al. 2017, 2015). Den forudsagte fænotype er påvirket af den forventede funktion af hver rapporteret allel i diplotypen, hvilket gør det muligt at differentiere fire grupper af fænotyper: omfattende metabolisator (EM), som har klassisk to funktionelle alleler; intermediær metabolisator (IM), med klassisk én inaktiv allel og én, der forårsager en reduceret metabolismehastighed; dårlig metabolisator (PM), der bærer to inaktive alleler uden funktionel aktivitet og ultrahurtig metabolisator (UM), som klassisk har en øget enzymatisk funktion (Bondy et Spellmann 2007). Til dato er interessen for identifikation af PM og UM for nyligt voksende og bør hjælpe med at individualisere terapeutiske regimer, og de nuværende retningslinjer for CPIC og DPWG kræver dosisjustering i henhold til CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A4/3A5 genetiske varianter (www.pharmGKB.org) . Baseret på den aktuelt tilgængelige information har Arranz, Salazar et Hernández (2021) præsenteret, at PG-intervention bør reduceres til AP'ers dosisjustering i henhold til den genetisk forudsagte metaboliske status (CYP's profil) hos patienten. Voksende beviser tyder på, at sådanne indgreb vil reducere AP'ers bivirkninger og øge behandlingssikkerheden. På trods af disse beviser er brugen af ​​PG på psykiatriske afdelinger minimal. Forhåbentlig vil yderligere evidens for de kliniske og økonomiske fordele, udvikling af kliniske protokoller baseret på PG-information og forbedret og billigere genetisk testning øge implementeringen af ​​PG-guidet recept i kliniske omgivelser.

To nylige randomiserede kliniske forsøg kunne ikke påvise virkningen af ​​PG alene på klinisk forbedring hos skizofrene patienter. Jürgens et al. (2019) beskrev et randomiseret klinisk forsøg, hvor formålet var at vurdere, om rutinemæssig genetisk testning for CYP2D6 og CYP2C19 (CYP-testning) forbedrer AP-lægemiddelbehandling hos patienter med skizofreni i form af forbedret lægemiddelpersistens, et surrogat for tolerabilitet og effektivitet, sammenlignet med klinisk styret behandling. Forfatterne konkluderede, at rutinemæssig CYP2D6- og CYP2C19-genotypebestemmelse ikke havde nogen effekt på AP-lægemiddelpersistens. I undersøgelsen af ​​Arranz et al. (2019), blev der ikke observeret noget bevis for større effektivitet af PG-intervention. Resultaterne viser imidlertid, at PG kan forbedre sikkerhedsprofilen af ​​AP-behandlinger hos patienter, der præsenterer PM- eller UM CYP-varianter, ved at reducere associerede bivirkninger. PG-interventionen beskrevet i denne undersøgelse kan være særlig nyttig, når man overvejer behandling med AP'er med en større metabolisk vej, og derfor mere modtagelig for at blive påvirket af funktionelle varianter af CYP-metaboliserende enzymer. Disse nylige undersøgelser bekræfter det faktum, at PG alene kun delvist kan forklare variabilitetens farmakokinetik af AP'er.

TDM har en lang historie i klinisk psykiatri og har vist sig at være et rimeligt tilstrækkeligt værktøj til håndtering af individuel variabilitet i psykotropisk stofrespons (Albers et Ozdemir 2004; Hiemke et al. 2018). Manglende respons ved terapeutiske doser, usikker lægemiddeladhærens, suboptimal tolerabilitet eller farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner er typiske indikationer for TDM (Hiemke et al. 2018). Derudover kan TDM være nyttig til at uddanne patienter og gøre dem mere bevidste om deres behandling. Endelig vil TDM sandsynligvis sikre en bedre tolerance og færre bivirkninger for antipsykotika, samtidig med at det tillader en bedre effekt.

For lægemidler med etableret TRR eller med et smalt terapeutisk indeks giver det mening at måle lægemiddelkoncentrationer i blod til dosistitrering efter indledende ordination eller efter dosisændring. Selv uden et specifikt problem er der tilstrækkelig evidens for, at TDM har gavnlige effekter for patienter behandlet med følgende lægemidler: lithium, tricykliske antidepressiva, flere AP'er eller antikonvulsiva (Hiemke et al. 2018; de Leon, Armstrong, et Cozza 2006). Faktisk har TDM-taskforcen i arbejdsgruppen om neuropsykofarmakologi (Arbeitsgemeinschaft fuer Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) i mere end et årti udarbejdet konsensusretningslinjer for at hjælpe psykiatere og laboratorier, der er involveret i psykotropisk lægemiddelanalyse, med at optimere brugen af ​​TDM af psykotrope stoffer. lægemidler og anbefalinger til genotypebestemmelse (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2018, Schoretsanitis et al. 2020). Fem forskningsbaserede anbefalingsniveauer blev defineret med hensyn til rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationer for dosistitrering af 65 psykoaktive stoffer: (1) stærkt anbefalet, (2) anbefalet, (3) nyttig, (4) sandsynligvis nyttig og (5) anbefales ikke (Baumann et al. 2004). Der blev også etableret en liste over anbefalede TRR (tabel 4 i vejledningen). AP stærkt anbefalet (1) og anbefalet (2) er: amisulprid, aripiprazol, bromperidol (ikke tilgængelig i Frankrig), chlorpromazin, clozapin, flupentixol, fluphenazin, haloperidol, olanzapin, paliperidon, perazin (ikke tilgængelig i Frankrig), perphenazin (ikke tilgængelig i Frankrig), quetiapin, risperidon, sertindol (ikke tilgængelig i Frankrig siden 2007), sulpirid og ziprasidon (ikke tilgængelig i Frankrig).

For at konkludere, er måling af lægemiddelkoncentrationer i blod en fordel sammenlignet med andre metoder, da det fortæller den ordinerende psykiater, om lægemidlet er i kroppen i en koncentration, der potentielt er tilstrækkelig til at give den forventede kliniske respons, dvs. farmakodynamisk effekt. Der mangler dog evidens for den kliniske effekt af dette værktøj i skizofrene befolkning, og randomiserede kliniske forsøg er nødvendige for at bekræfte det.

Sammenlagt udviser PG og TDM markant synergi inden for følgende områder af medicinsk terapeutik (Albers et Ozdemir 2004; Ozdemir, Shear, et Kalow 2001):

• At forklare mekanismen for farmakodynamisk variabilitet relateret til lægemiddelmål;
• For at give farmakokinetisk eksponering ud over undersøgelsesprøven i forskellige populationer, herunder evalueringer i ekstreme metabolisatorer (dvs. UM og PM);
• At forklare og forudsige lægemiddeldistribution til væv uden for plasmarummet ved genetisk testning af lægemiddeltransportører;
• At give lægemiddeleksponering før lægemiddeladministration og foretage passende dosisjusteringer tidligt i forløbet af farmakoterapien, hvorved tidsforsinkelsen for terapeutisk respons reduceres og akut lægemiddeltoksicitet, der kan forekomme efter adskillige doser af atypiske AP'er, undgås;
• At tilvejebringe risikoen for hæmmende og induktivt lægemiddel/lægemiddel eller lægemiddel/fødevareinteraktionspotentiale ved genetisk testning og belysning af lægemiddelmetabolismevejene, der bidrager til AP'ers disposition in vivo.

De vigtigste indikationer for at kombinere CYP450 genotyping og TDM er præsenteret af Zanardi et al. (2020): 1) ved ordinering af et lægemiddel med et smalt terapeutisk indeks og høj risiko for toksicitet; 2) når et lægemiddel har bred interindividuel variabilitet i metabolisme og en betydelig risiko for toksicitet; 3) en post hoc genotypebestemmelse, når patienten præsenterer usædvanlige plasmakoncentrationer af lægemidlet eller dets metabolit(er), hvilket indikerer en mulig ændring af lægemiddelmetabolisme eller manglende overholdelse af den foreskrevne dosis (såkaldt pseudo-resistens); sidstnævnte bør naturligvis kontrolleres før CYP450 genotypning.

Derfor på APs-området på den ene side kunne PG-biomarkører, inkluderet i ordinationsvejledninger, repræsentere et vigtigt skridt hen imod præcisionspsykiatri. På den anden side bør TDM, vigtigt og omkostningseffektivt værktøj (Hiemke et al. 2018), integreres med genetisk testning og klinisk evaluering for at justere dosis og optimere farmakoterapien.

PG-test eller TDM alene er muligvis ikke tilstrækkeligt til at sikre den kliniske anvendelighed og omkostningseffektivitet af disse tests, når de anvendes separat til patienter, der lider af skizofreni.

Kombineret PG- og TDM-test bør forbedre akut og langtidsbehandling, forudsigelse af terapeutisk respons, mulige sammenhænge med behandlingsresultat, reduktion af bivirkninger og overvågning af behandlingsefterlevelse.