授乳中の母子ペアにおける薬剤感受性結核の治療に使用される薬剤の薬物動態 (MILK TB)

バックグラウンド

世界中で、約 50% の女性が授乳中に薬を服用しています。 母乳で育てられた乳児の薬物への曝露と関連するリスクに関するデータはまばらです。 米国食品医薬品局 (FDA) は、出産可能年齢の女性に広く使用されると予想される薬剤の認可に近い段階で授乳研究を実施することを長年にわたって推奨してきましたが、そのような研究はめったに実施されません。 授乳中の母親が結核治療のために服用した薬は、母体循環から母乳へ、そして母乳で育てられた乳児へと移行する可能性があり、授乳中の乳児に対する抗結核薬の影響が懸念されます。 ほとんどの結核薬は肝臓で代謝され、特に未熟児では肝機能が未熟であるため、乳児に薬物が蓄積する潜在的なリスクを引き起こします。

薬物は少量で牛乳に移行し、その多くは何年にもわたって明白な幼児毒性なしで使用されてきたため、データに大きなギャップがあります. 抗結核薬の母乳および母乳育児中の乳児への薬物動態 (PK) 情報は、薬剤耐性の発生を制限し、母乳を介した長期暴露の安全性を理解するために重要です。

問題文

結核薬の母乳への浸透に関するデータは限られていますが、臨床的に関連する結核薬感受性児への曝露に関する情報はさらに限られており、安全性と治療濃度の両方にとって重要な知識のギャップです。結核予防治療の必要性、または 2) 治療濃度以下の濃度は、結核菌に感染した乳児の耐性を選択する可能性があります。

募集

女性は、ウガンダの IDI および KCCA 診療所で結核治療のために診療所に通う際に識別されます。 女性が参加の意思を表明した場合、研究への登録の適格性が決定されたら、インフォームドコンセントが得られます。

薬物動態研究の日

到着すると、静脈カニューレが前肘窩に挿入され、トラフ薬物測定のためにサンプルが採取されます。 標準化された朝食の後、参加者は処方薬の標準用量を投与されます。 血液サンプルは、2、4、6、8 時間、理想的には 24 時間後に採取されます。 赤ちゃんに自由に授乳するためのアドバイスが与えられます。 参加者は、投与前と投与後 2、4、6、および 8 時間に 2 ～ 5 ml のさく乳した母乳のサンプルを提供するよう求められます。 乳児からの血液サンプルは、母体トラフ（投与前）および母体への投与後3〜8時間で収集されます（2番目の時点は、データポイントの拡散を確実にするために順次割り当てられます）。 母親には標準的な昼食が与えられます。

*クリニックまで長距離を移動した可能性のある分娩後の母親とその乳児をサンプリングする際の物流上の考慮事項により、24時間のサンプルがすべての場合に収集されるわけではありません.

母体のアルブミンとクレアチニンは、イソニアジド曝露に重要であるため、サンプリングされます。 母親のアンケートは、うつ病と不安を評価するために訪問ごとに記入されます。全般性不安障害アンケート (GAD-7)、患者の健康アンケート (PHQ-9)、および薬についての信念アンケート (BMQ)。 幼児の臨床評価には、総運動発達（GMD）チェックリストの使用が含まれます

サンプルサイズの決定

母親の血漿、母乳、および乳児の血漿中のこれらの薬物の曝露を特徴付けた先行研究がないため、この研究は探索的です。 サンプルサイズの計算を構築するための以前のデータはなく、事前に指定された確実性を伴う統計分析を必要とするグループ間の比較もありません。

これらの薬物の母乳への浸透に関する情報は入手できないため、リファンピシンについて詳しく説明されている次のアプローチが使用されました。

以前に公開された血漿中のリファンピシンの pop-PK モデルが変更され、母乳濃度を表すコンパートメントが追加されました。 これは、時間遅延と母乳と血漿の間の蓄積比によって記述される効果区画と同様のアプローチを使用して特徴付けられました。 遅延の半減期は 1 時間に固定され、蓄積率は 1.5 に固定され、両方のパラメーターで 30% の被験者間変動がありました。 これらは、Waitt らと同様の PK プロファイルを模倣するために選択されました。 ペアの血漿と母乳 (30%母乳測定値の誤差が想定されていた)、確率的シミュレーションと推定 (SSE) を実行して試験デザインを評価しました。 この設計は、血漿 PK パラメーターのすべての典型的な値を 11% RSE よりも優れた精度で特徴付けることができ、すべての母乳パラメーターは、遅延および蓄積率でそれぞれ 1.14% および 0.591% RSE の精度で十分に特徴付けられます。

5人の参加者の後の中間分析は研究デザインの一部です

エンドポイントの分析

集団薬物動態アプローチを使用して薬物動態データを分析し、薬物動態パラメータを推定し、モデル化されたばく露データへの適合を生成します。 個人間の変動性は、共変量に関連して定量化されます。

非コンパートメント法を使用して、母親の母乳薬物濃度と乳児の薬物曝露の測定値（AUCなど）および薬力学的要因との相関関係を評価します。