Pharmacocinétique des médicaments utilisés pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments chez les couples mère-enfant allaités (MILK TB)

Arrière-plan

Dans le monde, environ 50 % des femmes prennent des médicaments pendant l'allaitement. Les données concernant l'exposition du nourrisson allaité aux médicaments et les risques associés sont rares. Malgré les recommandations de longue date de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour que les études sur l'allaitement soient réalisées à proximité de l'homologation des médicaments qui devraient être largement utilisés chez les femmes en âge de procréer, de telles études sont rarement entreprises. Les médicaments pris par la mère qui allaite pendant le traitement antituberculeux peuvent être transmis de la circulation maternelle au lait puis au nourrisson allaité, une préoccupation des effets des médicaments antituberculeux sur les nourrissons. La plupart des médicaments antituberculeux sont métabolisés par le foie, ce qui entraîne un risque potentiel d'accumulation de médicaments chez les nourrissons en raison de leur fonction hépatique immature, en particulier chez les prématurés.

Les médicaments sont transférés dans le lait en petites quantités, et beaucoup ont été utilisés sans toxicité infantile évidente pendant de nombreuses années, d'où les grandes lacunes dans les données. Les informations pharmacocinétiques (PK) sur le transfert des médicaments antituberculeux dans le lait maternel et le nourrisson allaité sont cruciales pour limiter le développement de la résistance aux médicaments et comprendre la sécurité d'une exposition prolongée par le lait maternel.

Énoncé du problème

Bien que les données sur la pénétration des médicaments antituberculeux dans le lait maternel soient limitées, les informations sur l'exposition cliniquement pertinente des nourrissons aux antituberculeux sensibles sont encore plus limitées et constituent un important manque de connaissances à la fois pour la sécurité et parce que les concentrations thérapeutiques pourraient être 1) protectrices chez les nourrissons exposés, évitant la nécessité d'un traitement préventif de la tuberculose ou 2) des concentrations sous-thérapeutiques pourraient sélectionner la résistance chez les nourrissons infectés par Mycobacterium tuberculosis.

Recrutement

Les femmes seront identifiées lorsqu'elles se rendront à la clinique pour le traitement de la tuberculose dans les cliniques IDI et KCCA en Ouganda. Si une femme exprime sa volonté de participer, une fois que l'éligibilité à l'inscription à l'étude a été déterminée, un consentement éclairé sera obtenu.

Journée d'étude pharmacocinétique

À l'arrivée, une canule intraveineuse sera insérée dans la fosse antécubitale et des échantillons seront prélevés pour la mesure de la drogue. Après un petit-déjeuner standardisé, le participant recevra des doses standard du médicament prescrit. Des échantillons de sang seront prélevés à 2, 4, 6, 8 et idéalement* 24 heures. Des conseils pour allaiter librement le bébé seront donnés. Le participant sera invité à fournir un échantillon de 2 à 5 ml de lait maternel exprimé avant l'administration, et à 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration. Un échantillon de sang du nourrisson sera prélevé au creux maternel (pré-dose) et 3 à 8 heures après la dose maternelle (le deuxième point dans le temps sera attribué séquentiellement pour assurer la propagation des points de données). La mère recevra un déjeuner standard.

*En raison de considérations logistiques liées à l'échantillonnage d'une mère post-partum et de son enfant qui peuvent avoir parcouru une longue distance jusqu'à la clinique, l'échantillon de 24 heures peut ne pas être collecté dans tous les cas.

L'albumine et la créatinine maternelles seront échantillonnées car elles sont importantes pour l'exposition à l'isoniazide. Des questionnaires maternels seront remplis à chaque visite pour évaluer la dépression et l'anxiété ; Le questionnaire sur le trouble anxieux généralisé (GAD-7), le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) et le questionnaire sur les croyances concernant les médicaments (BMQ). L'évaluation clinique du nourrisson comprendra l'utilisation de la liste de contrôle du développement moteur global (GMD)

Détermination de la taille de l'échantillon

Cette étude est exploratoire, car aucune étude antérieure n'a caractérisé l'exposition à ces médicaments dans le plasma maternel, le lait maternel et le plasma infantile. Il n'y a pas de données préalables sur lesquelles fonder un calcul de la taille de l'échantillon, et il n'y a pas de comparaison entre les groupes qui nécessite une analyse statistique avec une certitude prédéfinie.

Comme aucune information n'est disponible sur la pénétration de ces médicaments dans le lait maternel, l'approche suivante a été utilisée, décrite en détail pour la rifampicine.

Un modèle pop-PK de rifampicine dans le plasma publié précédemment a été modifié, ajoutant un compartiment pour décrire les concentrations du lait maternel. Ceci a été caractérisé en utilisant une approche similaire à un compartiment à effet décrit par un délai et un rapport d'accumulation entre le lait maternel et le plasma. La demi-vie du retard a été fixée à 1 h et le rapport d'accumulation à 1,5, avec une variabilité inter-individuelle de 30 % pour les deux paramètres. Ceux-ci ont été choisis pour imiter un profil PK similaire à Waitt et al. On a supposé qu'il y aurait 15 individus (en considérant une dyade mère-nourrisson comme une seule unité) avec un échantillonnage pharmacocinétique intensif à 0, 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration d'une paire de plasma et de lait maternel (30 % une erreur dans les mesures du lait maternel a été supposée) et des simulations et estimations stochastiques (SSE) ont été effectuées pour évaluer la conception de l'essai. Cette conception peut caractériser toutes les valeurs typiques des paramètres plasmatiques PK avec une précision supérieure à 11 % RSE, et tous les paramètres du lait maternel sont bien caractérisés avec une précision de 1,14 % et 0,591 % RSE sur le retard et le rapport d'accumulation, respectivement.

L'analyse intermédiaire après cinq participants fait partie de la conception de l'étude

Analyse des points finaux

Les données pharmacocinétiques seront analysées à l'aide d'une approche pharmacocinétique de population pour estimer les paramètres pharmacocinétiques et produire des ajustements modélisés aux données d'exposition. La variabilité interindividuelle sera quantifiée par rapport aux covariables.

Des méthodes non-compartimentales seront utilisées pour évaluer les corrélations entre les concentrations de médicaments dans le lait maternel et les mesures de l'exposition aux médicaments chez le nourrisson (par exemple, l'AUC) et les facteurs pharmacodynamiques.