Farmakokinetik af lægemidler, der anvendes til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose i ammende mor-spædbarn-par (MILK TB)

Baggrund

På verdensplan tager ~50% af kvinderne medicin under amning. Data omkring eksponeringen af ​​det ammede spædbarn for lægemidler og eventuelle tilknyttede risici er sparsomme. På trods af langvarige anbefalinger fra US Food and Drug Administration (FDA) om, at amningsundersøgelser skal udføres tæt på licensering af lægemidler, der forventes at blive almindeligt anvendt hos kvinder i den fødedygtige alder, udføres sådanne undersøgelser sjældent. Lægemidler, der tages af den ammende mor på TB-behandling, kan overføres fra moderens kredsløb til mælken og derefter til det ammede spædbarn, hvilket er en bekymring for virkningerne af anti-tuberkuloselægemidler på ammende spædbørn. De fleste TB-lægemidler metaboliseres af leveren, hvilket udløser en potentiel risiko for lægemiddelakkumulering hos spædbørn på grund af deres umodne leverfunktion, især hos for tidligt fødte spædbørn.

Lægemidler overføres til mælk i små mængder, og mange er blevet brugt uden åbenbar spædbørnstoksicitet i mange år, derfor de store huller i dataene. Farmakokinetisk (PK) information om anti-TB-lægemidler, der overføres til modermælk og ammede spædbørn, er afgørende for at begrænse udviklingen af ​​lægemiddelresistens og forstå sikkerheden ved langvarig eksponering gennem modermælk.

Problemformulering

Mens data om TB-lægemiddelgennemtrængning i modermælk er begrænset, er information om klinisk relevant spædbørns eksponering for TB-lægemiddelfølsom endnu mere begrænset og er en vigtig videnskløft både af hensyn til sikkerheden, og fordi terapeutiske koncentrationer kunne være 1) beskyttende hos udsatte spædbørn, hvilket undgår behovet for TB forebyggende terapi eller 2) subterapeutiske koncentrationer kunne selektere for resistens hos de spædbørn inficeret med Mycobacterium tuberculosis.

Rekruttering

Kvinder vil blive identificeret, når de går i klinikken til TB-behandling på IDI- og KCCA-klinikkerne i Uganda. Hvis en kvinde udtrykker vilje til at deltage, vil der blive indhentet informeret samtykke, når berettigelsen til at deltage i undersøgelsen er blevet fastslået.

Farmakokinetisk studiedag

Ved ankomsten vil en intravenøs kanyle blive indsat i den antecubitale fossa, og der udtages prøver til lægemiddelmåling. Efter en standardiseret morgenmad vil deltageren få standarddoser af den ordinerede medicin. Blodprøver vil blive indsamlet efter 2, 4, 6, 8 og ideelt* 24 timer. Der vil blive givet råd om frit at amme barnet. Deltageren vil blive bedt om at give en 2-5 ml prøve af udmalet modermælk før dosis og 2, 4, 6 og 8 timer efter dosering. En blodprøve fra spædbarnet vil blive opsamlet ved moder-trough (før-dosis) og 3-8 timer efter maternal dosis (det andet tidspunkt vil blive tildelt sekventielt for at sikre spredning af datapunkter). Moderen vil få en standard frokost.

*På grund af de logistiske overvejelser i forbindelse med prøvetagning af en postpartum mor og hendes spædbarn, som kan have rejst en lang afstand til klinikken, kan 24-timers prøven muligvis ikke indsamles i alle tilfælde.

Maternal albumin og kreatinin vil blive udtaget, da de er vigtige for isoniazid eksponering. Moderspørgeskemaer vil blive udfyldt ved hvert besøg for at vurdere depression og angst; Generaliseret angstlidelsesspørgeskema (GAD-7), Patientsundhedsspørgeskema (PHQ-9) og Beliefs about Medicines-spørgeskemaet (BMQ). Klinisk vurdering af spædbørn vil omfatte brug af tjeklisten for grov motorisk udvikling (GMD).

Prøvestørrelsesbestemmelse

Denne undersøgelse er undersøgende, da ingen tidligere undersøgelse har karakteriseret eksponeringen af ​​disse lægemidler i moderens plasma, modermælk og spædbarnsplasma. Der er ingen tidligere data til at bygge en stikprøvestørrelsesberegning på, og der er ingen sammenligning mellem grupper, som kræver statistisk analyse med en forudbestemt sikkerhed.

Da der ikke er tilgængelig information om disse lægemidlers indtrængen i modermælk, blev følgende fremgangsmåde anvendt, beskrevet i detaljer for rifampicin.

En tidligere offentliggjort pop-PK-model af rifampicin i plasma blev modificeret og tilføjet et rum til at beskrive koncentrationer af modermælk. Dette blev karakteriseret ved hjælp af en tilgang svarende til et effektrum beskrevet af en tidsforsinkelse og et akkumuleringsforhold mellem modermælk og plasma. Halveringstiden for forsinkelsen blev fastsat til 1 time og akkumuleringsforholdet til 1,5, med 30 % variabilitet mellem individer i begge parametre. Disse blev valgt til at efterligne en PK-profil svarende til Waitt et al. Det blev antaget, at der ville være 15 individer (betragtning af en mor-barn-dyade som en enkelt enhed) med en intensiv PK-prøvetagning 0, 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter dosis af parret plasma og modermælk (30 % fejl i modermælksmålingerne blev antaget), og stokastiske simuleringer og estimeringer (SSE'er) blev udført for at evaluere forsøgsdesign. Dette design kan karakterisere alle de typiske værdier af plasma PK-parametrene med en præcision på bedre end 11 % RSE, og alle modermælksparametrene er velkarakteriseret med en præcision på henholdsvis 1,14 % og 0,591 % RSE på forsinkelse og akkumuleringsforhold.

Interimanalyse efter fem deltagere er en del af studiedesignet

Analyse af endepunkter

Farmakokinetiske data vil blive analyseret ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk tilgang til at estimere farmakokinetiske parametre og producere modellerede tilpasninger til eksponeringsdata. Inter-individuel variabilitet vil blive kvantificeret i forhold til kovariaterne.

Ikke-kompartmentelle metoder vil blive brugt til at vurdere sammenhænge mellem modermælkslægemiddelkoncentrationer og målinger af lægemiddeleksponering hos spædbarnet (f.eks. AUC) og farmakodynamiske faktorer.