Farmakokinetyka leków stosowanych w leczeniu gruźlicy wrażliwej na leki u karmiących piersią par matka-niemowlę (MILK TB)

Tło

Na całym świecie około 50% kobiet przyjmuje leki podczas karmienia piersią. Dane dotyczące narażenia niemowlęcia karmionego piersią na narkotyki i związanego z tym ryzyka są skąpe. Pomimo wieloletnich zaleceń Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dotyczących przeprowadzania badań laktacyjnych w pobliżu rejestracji leków, które mają być szeroko stosowane u kobiet w wieku rozrodczym, takie badania są rzadko podejmowane. Leki przyjmowane przez matkę karmiącą podczas leczenia gruźlicy mogą przedostawać się z krążenia matki do mleka, a następnie do niemowlęcia karmionego piersią, co stanowi problem wpływu leków przeciwgruźliczych na niemowlęta karmione piersią. Większość leków na gruźlicę jest metabolizowana w wątrobie, co stwarza potencjalne ryzyko gromadzenia się leku u niemowląt ze względu na ich niedojrzałą czynność wątroby, szczególnie u wcześniaków.

Leki przenikają do mleka w małych ilościach, a wiele z nich było stosowanych bez oczywistej toksyczności dla niemowląt przez wiele lat, stąd duże luki w danych. Informacje farmakokinetyczne (PK) dotyczące przenikania leków przeciwgruźliczych do mleka matki i niemowląt karmionych piersią są kluczowe dla ograniczenia rozwoju lekooporności i zrozumienia bezpieczeństwa długotrwałego narażenia poprzez mleko matki.

Oświadczenie o problemie

Podczas gdy dane dotyczące przenikania leków przeciwgruźliczych do mleka matki są ograniczone, informacje dotyczące klinicznie istotnej ekspozycji niemowląt na wrażliwe na leki przeciwgruźlicze są jeszcze bardziej ograniczone i stanowią istotną lukę w wiedzy zarówno ze względu na bezpieczeństwo, jak i dlatego, że stężenia terapeutyczne mogą 1) działać ochronnie u narażonych niemowląt, zapobiegając potrzeba leczenia zapobiegawczego gruźlicy lub 2) stężenia subterapeutyczne mogą powodować oporność u niemowląt zakażonych Mycobacterium tuberculosis.

Rekrutacja

Kobiety zostaną zidentyfikowane podczas wizyty w klinice leczenia gruźlicy w klinikach IDI i KCCA w Ugandzie. W przypadku wyrażenia przez kobietę chęci udziału, po stwierdzeniu zakwalifikowania do badania, uzyskana zostanie świadoma zgoda.

Dzień Studiów Farmakokinetycznych

Po przybyciu kaniula dożylna zostanie wprowadzona do dołu łokciowego i pobrane zostaną próbki do pomiaru stężenia leku. Po wystandaryzowanym śniadaniu uczestnik otrzyma standardowe dawki przepisanych leków. Próbki krwi zostaną pobrane w 2, 4, 6, 8, a najlepiej* po 24 godzinach. Udzielone zostaną porady dotyczące swobodnego karmienia piersią dziecka. Uczestnik zostanie poproszony o dostarczenie 2-5 ml próbki odciągniętego mleka przed podaniem dawki oraz 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu. Próbka krwi od niemowlęcia zostanie pobrana w najmniejszej dawce matczynej (przed podaniem dawki) i 3-8 godzin po dawce matczynej (drugi punkt czasowy zostanie przydzielony sekwencyjnie, aby zapewnić rozproszenie punktów danych). Matka otrzyma standardowy obiad.

*Ze względu na względy logistyczne związane z pobieraniem próbek od matki po porodzie i jej dziecka, które mogły podróżować z dużej odległości do kliniki, nie we wszystkich przypadkach może zostać pobrana próbka z 24 godzin.

Zostaną pobrane próbki albuminy matki i kreatyniny, ponieważ są one ważne dla narażenia na izoniazyd. Kwestionariusze dla matek będą wypełniane podczas każdej wizyty w celu oceny depresji i lęku; Kwestionariusz uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD-7), Kwestionariusz zdrowia pacjenta (PHQ-9) oraz Kwestionariusz przekonań na temat leków (BMQ). Ocena kliniczna niemowlęcia będzie obejmować wykorzystanie listy kontrolnej rozwoju motoryki dużej (GMD).

Określenie wielkości próbki

Niniejsze badanie ma charakter rozpoznawczy, ponieważ żadne wcześniejsze badanie nie charakteryzowało ekspozycji na te leki w osoczu matki, mleku matki i osoczu niemowlęcia. Nie ma wcześniejszych danych, na których można by zbudować obliczenie wielkości próby, i nie ma porównania między grupami, które wymagałoby analizy statystycznej z wcześniej określoną pewnością.

Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat przenikania tych leków do mleka kobiecego, zastosowano następujące podejście, szczegółowo opisane dla ryfampicyny.

Wcześniej opublikowany model pop-PK ryfampicyny w osoczu został zmodyfikowany, dodając przedział opisujący stężenia w mleku matki. Scharakteryzowano to przy użyciu podejścia podobnego do przedziału efektów opisanego opóźnieniem czasowym i stosunkiem akumulacji między mlekiem kobiecym a osoczem. Okres półtrwania opóźnienia ustalono na 1 godzinę, a współczynnik akumulacji na 1,5, z 30% zmiennością międzyosobniczą w obu parametrach. Zostały one wybrane, aby naśladować profil PK podobny do Waitta i in. Założono, że będzie 15 osobników (biorąc pod uwagę diadę matka-niemowlę jako pojedynczą jednostkę) z intensywnym pobieraniem próbek PK w 0, 1, 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu sparowanej dawki osocza i mleka matki (30% założono błąd w pomiarach mleka matki) i przeprowadzono symulacje i oszacowania stochastyczne (SSE) w celu oceny projektu badania. Ten projekt może scharakteryzować wszystkie typowe wartości parametrów PK osocza z dokładnością lepszą niż 11% RSE, a wszystkie parametry mleka kobiecego są dobrze scharakteryzowane z dokładnością odpowiednio 1,14% i 0,591% RSE dla współczynnika opóźnienia i akumulacji.

Analiza pośrednia po pięciu uczestnikach jest częścią projektu badania

Analiza punktów końcowych

Dane farmakokinetyczne zostaną przeanalizowane przy użyciu farmakokinetyki populacyjnej w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych i uzyskania modelowych dopasowań do danych dotyczących narażenia. Zmienność międzyosobnicza zostanie określona ilościowo w odniesieniu do współzmiennych.

Do oceny korelacji między stężeniami leku w mleku matki a pomiarami ekspozycji na lek u niemowlęcia (np. AUC) i czynnikami farmakodynamicznymi zostaną zastosowane metody niekompartmentowe.