Farmacocinética de los fármacos utilizados para tratar la tuberculosis sensible a fármacos en parejas de madre e hijo lactantes (MILK TB)

Fondo

En todo el mundo, ~50% de las mujeres toman medicamentos durante la lactancia. Los datos sobre la exposición del bebé amamantado a las drogas y los riesgos asociados son escasos. A pesar de las recomendaciones de larga data de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para que se realicen estudios de lactancia cerca de la autorización de medicamentos que se anticipa que se usarán ampliamente en mujeres en edad fértil, tales estudios rara vez se realizan. Los medicamentos que toma la madre que amamanta para el tratamiento de la TB pueden pasar de la circulación materna a la leche y luego al lactante, una preocupación de los efectos de los medicamentos antituberculosos en los lactantes. La mayoría de los medicamentos contra la TB se metabolizan en el hígado, lo que desencadena un riesgo potencial de acumulación de medicamentos en los bebés debido a su función hepática inmadura, especialmente en los bebés prematuros.

Los medicamentos se transfieren a la leche en pequeñas cantidades, y muchos se han utilizado sin toxicidad infantil evidente durante muchos años, de ahí las grandes lagunas en los datos. La información farmacocinética (PK) de la transferencia de medicamentos antituberculosos a la leche materna y al lactante es crucial para limitar el desarrollo de resistencia a los medicamentos y comprender la seguridad de la exposición prolongada a través de la leche materna.

Planteamiento del problema

Si bien los datos sobre la penetración de los medicamentos contra la TB en la leche materna son limitados, la información sobre la exposición infantil clínicamente relevante a los medicamentos sensibles a la TB es aún más limitada y es una brecha de conocimiento importante tanto por la seguridad como porque las concentraciones terapéuticas podrían ser 1) protectoras en los lactantes expuestos, obviando la necesidad de una terapia preventiva contra la TB o 2) las concentraciones subterapéuticas podrían seleccionar la resistencia en aquellos lactantes infectados con Mycobacterium tuberculosis.

Reclutamiento

Las mujeres serán identificadas cuando asistan a la clínica para el tratamiento de la TB en las clínicas IDI y KCCA en Uganda. Si una mujer expresa su voluntad de participar, una vez que se haya determinado la elegibilidad para la inscripción en el estudio, se obtendrá el consentimiento informado.

Jornada de estudio farmacocinético

A su llegada, se insertará una cánula intravenosa en la fosa antecubital y se tomarán muestras para la medición mínima del fármaco. Después de un desayuno estandarizado, al participante se le administrarán las dosis estándar de la medicación prescrita. Las muestras de sangre se recogerán a las 2, 4, 6, 8 e idealmente* 24 horas. Se darán consejos para amamantar libremente al bebé. Se le pedirá al participante que proporcione una muestra de 2-5 ml de leche materna extraída antes de la dosis y 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis. Se recolectará una muestra de sangre del bebé en el punto mínimo de la madre (antes de la dosis) y entre 3 y 8 horas después de la dosis materna (el segundo punto de tiempo se asignará secuencialmente para garantizar la dispersión de los puntos de datos). A la madre se le administrará un almuerzo estándar.

*Debido a las consideraciones logísticas de la toma de muestras de una madre posparto y su bebé que pueden haber viajado una gran distancia hasta la clínica, es posible que no se tome la muestra de 24 horas en todos los casos.

Se tomarán muestras de albúmina y creatinina maternas, ya que son importantes para la exposición a la isoniazida. Se completarán cuestionarios maternos en cada visita para evaluar la depresión y la ansiedad; Cuestionario de trastorno de ansiedad generalizada (GAD-7), Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) y Cuestionario de creencias sobre los medicamentos (BMQ). La evaluación clínica infantil incluirá el uso de la lista de verificación de Desarrollo motor grueso (GMD)

Determinación del tamaño de la muestra

Este estudio es exploratorio, ya que ningún estudio previo ha caracterizado la exposición de estos fármacos en el plasma materno, la leche materna y el plasma infantil. No hay datos previos sobre los cuales construir un cálculo del tamaño de la muestra, y no hay una comparación entre grupos que requiera un análisis estadístico con una certeza especificada previamente.

Dado que no se dispone de información sobre la penetración de estos fármacos en la leche materna, se utilizó el siguiente enfoque, descrito en detalle para la rifampicina.

Se modificó un modelo pop-PK de rifampicina en plasma publicado anteriormente, agregando un compartimento para describir las concentraciones en la leche materna. Esto se caracterizó utilizando un enfoque similar a un efecto compartimental descrito por un retraso de tiempo y una relación de acumulación entre la leche materna y el plasma. La vida media del retraso se fijó en 1 h y el índice de acumulación en 1,5, con una variabilidad entre sujetos del 30% en ambos parámetros. Estos fueron elegidos para imitar un perfil PK similar al de Waitt et al. Se asumió que serían 15 individuos (considerando una díada madre-hijo como una sola unidad) con un muestreo PK intensivo a las 0, 1, 2, 4, 6 y 8 horas post-dosis de plasma apareado y leche materna (30% se asumió un error en las mediciones de la leche materna) y se realizaron simulaciones y estimaciones estocásticas (SSE) para evaluar el diseño del ensayo. Este diseño puede caracterizar todos los valores típicos de los parámetros farmacocinéticos del plasma con una precisión superior al 11 % de RSE, y todos los parámetros de la leche materna están bien caracterizados con una precisión de 1,14 % y 0,591 % de RSE en relación de retraso y acumulación, respectivamente.

El análisis intermedio después de cinco participantes es parte del diseño del estudio

Análisis de Endpoints

Los datos farmacocinéticos se analizarán utilizando un enfoque de farmacocinética poblacional para estimar los parámetros farmacocinéticos y producir ajustes modelados a los datos de exposición. La variabilidad interindividual se cuantificará en relación con las covariables.

Se utilizarán métodos no compartimentales para evaluar las correlaciones entre las concentraciones del fármaco en la leche materna materna y las medidas de exposición al fármaco en el lactante (p. ej., AUC) y los factores farmacodinámicos.