모유수유모-영아 쌍에서 약물 민감성 결핵 치료에 사용되는 약물의 약동학 (MILK TB)

배경

전 세계적으로 약 50%의 여성이 모유 수유 중에 약을 복용합니다. 모유수유아의 약물 노출 및 관련 위험에 관한 데이터는 희박합니다. 미국 식품의약국(FDA)은 가임기 여성에게 널리 사용될 것으로 예상되는 약물의 허가에 가까운 수유 연구를 수행해야 한다는 오랜 권고에도 불구하고 그러한 연구는 거의 수행되지 않습니다. 수유모가 결핵 치료를 위해 복용한 약물이 산모의 순환계에서 모유를 거쳐 모유수유아에게 전달될 수 있어 항결핵제가 수유아에게 미치는 영향이 우려된다. 대부분의 TB 약물은 간에서 대사되며 특히 미숙아의 미성숙한 간 기능으로 인해 유아에서 약물 축적의 잠재적 위험을 유발합니다.

약물은 소량으로 우유에 전달되며, 많은 약물이 수년 동안 명백한 영아 독성 없이 사용되었기 때문에 데이터에 큰 차이가 있습니다. 항결핵 약물이 모유와 모유수유아에게 전달되는 약동학(PK) 정보는 약물 내성 발달을 제한하고 모유를 통한 장기간 노출의 안전성을 이해하는 데 중요합니다.

문제 설명

모유에 대한 결핵 약물 침투에 대한 데이터는 제한적이지만 임상적으로 관련된 결핵 약물 민감성에 대한 유아 노출에 대한 정보는 훨씬 더 제한적이며 안전과 치료 농도가 1) 노출된 유아의 보호, TB 예방 요법의 필요성 또는 2) 미코박테리움 투베르쿨로시스에 감염된 영아의 내성에 대해 하위 치료 농도가 선택될 수 있습니다.

신병 모집

여성은 우간다의 IDI 및 KCCA 클리닉에서 결핵 치료를 위해 클리닉에 참석할 때 식별됩니다. 여성이 참여 의사를 표현한 경우 연구 등록 자격이 결정되면 정보에 입각한 동의를 얻습니다.

약동학 연구일

도착 시 정맥 캐뉼라를 전주와에 삽입하고 약물 측정을 위해 샘플을 채취합니다. 표준화된 아침 식사 후 참가자는 처방된 약물의 표준 용량을 투여받습니다. 혈액 샘플은 2, 4, 6, 8, 이상적으로는* 24시간에 수집됩니다. 아기에게 자유롭게 젖을 먹일 수 있도록 조언해 드립니다. 참가자는 투약 전과 투약 후 2, 4, 6 및 8시간에 짜낸 모유의 2-5ml 샘플을 제공하도록 요청받을 것입니다. 영아의 혈액 샘플은 산모 여물통(투약 전)과 산모 투여 후 3-8시간에 수집됩니다(두 번째 시점은 데이터 포인트의 확산을 보장하기 위해 순차적으로 할당됨). 산모에게는 표준 점심이 제공됩니다.

*클리닉까지 먼 거리를 이동했을 수 있는 산후 산모와 영아를 샘플링하는 물류 고려 사항으로 인해 모든 경우에 24시간 샘플을 수집하지 못할 수 있습니다.

산모의 알부민과 크레아티닌은 이소니아지드 노출에 중요하기 때문에 샘플링됩니다. 우울증과 불안을 평가하기 위해 방문할 때마다 모성 설문지가 작성됩니다. 일반화 불안 장애 설문지(GAD-7), 환자 건강 설문지(PHQ-9) 및 의약품에 대한 믿음 설문지(BMQ). 유아 임상 평가에는 대근육 발달(GMD) 체크리스트 사용이 포함됩니다.

샘플 크기 결정

이 연구는 모체 혈장, 모유 및 영아 혈장에서 이러한 약물의 노출을 특성화한 이전 연구가 없었기 때문에 탐색적입니다. 샘플 크기 계산을 구축할 사전 데이터가 없으며 사전 지정된 확실성을 가진 통계 분석이 필요한 그룹 간 비교가 없습니다.

이러한 약물이 모유에 침투하는 것에 대한 정보가 없기 때문에 리팜피신에 대해 자세히 설명된 다음 접근법이 사용되었습니다.

혈장 내 리팜피신의 이전에 발표된 팝-PK 모델이 수정되어 모유 농도를 설명하는 구획이 추가되었습니다. 이것은 모유와 혈장 사이의 축적 비율과 시간 지연으로 설명되는 효과 구획과 유사한 접근법을 사용하여 특징지어졌습니다. 지연의 반감기는 1시간으로 고정되었고 축적 비율은 1.5로 고정되었으며, 두 매개변수 모두 대상자 간 변동성이 30%였습니다. 이들은 Waitt et al과 유사한 PK 프로필을 모방하기 위해 선택되었습니다. 한 쌍의 혈장 및 모유(30% 모유 측정의 오류가 가정됨) 시험 설계를 평가하기 위해 Stochastic Simulations and Estimations(SSE)를 수행했습니다. 이 디자인은 혈장 PK 매개변수의 모든 일반적인 값을 11% RSE 이상의 정밀도로 특성화할 수 있으며 모든 모유 매개변수는 지연 및 축적 비율에 대해 각각 1.14% 및 0.591% RSE의 정밀도로 잘 특성화됩니다.

5명의 참가자 후 중간 분석은 연구 설계의 일부입니다.

종점 분석

약동학 데이터는 약동학 매개변수를 추정하고 노출 데이터에 대한 모델링된 적합도를 생성하기 위해 집단 약동학 접근법을 사용하여 분석될 것입니다. 개인 간 가변성은 공변량과 관련하여 정량화됩니다.

산모의 모유 약물 농도와 영아의 약물 노출 측정치(예: AUC) 및 약력학적 요인 사이의 상관관계를 평가하기 위해 비구획 방법이 사용됩니다.