用于治疗母乳喂养母婴对药物敏感结核病的药物的药代动力学 (MILK TB)

背景

在全球范围内，约 50% 的女性在母乳喂养期间服用药物。 关于母乳喂养婴儿接触药物和任何相关风险的数据很少。 尽管美国食品和药物管理局 (FDA) 长期以来一直建议在接近批准预期将广泛用于育龄妇女的药物的许可时进行哺乳期研究，但很少进行此类研究。 母乳喂养的母亲服用的治疗结核病的药物可以从母体循环进入乳汁，再进入母乳喂养的婴儿，这是抗结核药物对哺乳婴儿影响的一个关注点。 大多数结核病药物通过肝脏代谢，由于婴儿的肝功能不成熟，特别是早产儿，可能引发药物蓄积的潜在风险。

药物少量转移到乳汁中，许多药物已使用多年而没有明显的婴儿毒性，因此数据存在很大差距。 抗结核药物转移到母乳和母乳喂养婴儿的药代动力学 (PK) 信息对于限制耐药性的发展和了解通过母乳长期接触的安全性至关重要。

问题陈述

虽然关于结核病药物渗入母乳的数据有限，但临床相关的婴儿暴露于结核病药物敏感的信息更加有限，这是一个重要的安全知识缺口，因为治疗浓度可能 1) 对暴露的婴儿有保护作用，避免TB 预防性治疗的需要或 2) 亚治疗浓度可以选择那些感染结核分枝杆菌的婴儿产生耐药性。

招聘

在乌干达的 IDI 和 KCCA 诊所就诊接受结核病治疗的妇女将被识别。 如果女性表示愿意参与，一旦确定了参与研究的资格，将获得知情同意。

药代动力学研究日

到达后，静脉插管将插入肘前窝，并采集样本进行药物槽测量。 标准化早餐后，参与者将服用标准剂量的处方药。 血液样本将在 2、4、6、8 和理想情况下* 24 小时采集。 将给出自由母乳喂养婴儿的建议。 将要求参与者在给药前以及给药后 2、4、6 和 8 小时提供 2-5 毫升挤出的母乳样本。 将在母体低谷（给药前）和母体给药后 3-8 小时（第二个时间点将按顺序分配以确保数据点的传播）收集婴儿的血样。 母亲将获得标准午餐。

*由于对可能长途跋涉到诊所的产后母亲和她的婴儿进行采样的后勤考虑，可能不会在所有情况下都收集 24 小时样本。

将对母体白蛋白和肌酐进行取样，因为它们对异烟肼暴露很重要。 每次访问都会填写母亲问卷，以评估抑郁和焦虑；广泛性焦虑症问卷 (GAD-7)、患者健康问卷 (PHQ-9) 和药物信念问卷 (BMQ)。 婴儿临床评估将包括使用粗大运动发育 (GMD) 检查表

样本量确定

这项研究是探索性的，因为之前没有研究描述这些药物在母体血浆、母乳和婴儿血浆中的暴露情况。 没有可用于计算样本量的先前数据，也没有需要预先指定确定性的统计分析的组间比较。

由于没有关于这些药物渗透到母乳中的信息，因此使用了以下方法，对利福平进行了详细描述。

修改了先前发表的利福平血浆中 pop-PK 模型，添加了一个隔室来描述母乳浓度。 这使用类似于由时间延迟和母乳与血浆之间的积累比率描述的效应室的方法来表征。 延迟的半衰期固定为 1 小时，累积比率固定为 1.5，两个参数的受试者间变异性为 30%。 选择这些是为了模仿类似于 Waitt 等人的 PK 配置文件。 假设将有 15 个人（将母婴二人视为一个单位）在配对血浆和母乳给药后 0、1、2、4、6 和 8 小时进行强化 PK 采样（30%假设母乳测量中存在误差），并执行随机模拟和估计 (SSE) 以评估试验设计。 此设计可以表征血浆 PK 参数的所有典型值，精度优于 11% RSE，并且所有母乳参数的延迟和累积比率精度分别为 1.14% 和 0.591% RSE。

五名参与者后的中期分析是研究设计的一部分

端点分析

药代动力学数据将使用群体药代动力学方法进行分析，以估计药代动力学参数并生成与暴露数据的模型拟合。 个体间变异性将根据协变量进行量化。

非隔室方法将用于评估母乳药物浓度与婴儿药物暴露量度（例如 AUC）和药效学因素之间的相关性。