Lääkeaineherkän tuberkuloosin hoitoon käytettyjen lääkkeiden farmakokinetiikka imettävien äiti-vauva-pareissa (MILK TB)

Tausta

Maailmanlaajuisesti noin 50 % naisista ottaa lääkkeitä imetyksen aikana. Imetettävän lapsen altistumisesta huumeille ja mahdollisista riskeistä on vähän tietoa. Huolimatta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) pitkäaikaisista suosituksista imetystutkimuksista, jotka on suoritettava lähellä lisenssiä niille lääkkeille, joita odotetaan käytettävän laajalti hedelmällisessä iässä oleville naisille, tällaisia ​​tutkimuksia tehdään harvoin. Tuberkuloosihoidossa imettävän äidin ottamat lääkkeet voivat siirtyä äidin verenkierrosta maitoon ja sitten imetettävään lapseen, mikä on huolenaihe tuberkuloosilääkkeiden vaikutuksista imettäviin imeväisiin. Suurin osa tuberkuloosilääkkeistä metaboloituu maksassa, mikä laukaisee mahdollisen lääkkeiden kertymisen riskin imeväisillä heidän epäkypsän maksan toiminnan vuoksi, erityisesti ennenaikaisilla vauvoilla.

Lääkkeitä siirretään maitoon pieninä määrinä, ja monia niistä on käytetty ilman ilmeistä myrkyllisyyttä pikkulapsille useiden vuosien ajan, mistä johtuu suuret aukot tiedoissa. Farmakokineettinen (PK) tieto tuberkuloosilääkkeiden siirtymisestä rintamaitoon ja imetettävään lapseen on ratkaisevan tärkeää lääkeresistenssin kehittymisen rajoittamiseksi ja rintamaidon kautta tapahtuvan pitkäaikaisen altistuksen turvallisuuden ymmärtämiseksi.

Ongelmailmoitus

Vaikka tiedot tuberkuloosilääkkeen tunkeutumisesta äidinmaitoon ovat rajalliset, tiedot kliinisesti merkityksellisistä imeväisten altistumisesta tuberkuloosilääkeherkille lääkkeille ovat vielä rajallisempia ja ovat tärkeä tietovaje sekä turvallisuuden kannalta että koska terapeuttiset pitoisuudet voivat olla 1) suojaavia altistuneilla imeväisillä, jolloin vältytään tuberkuloosia ehkäisevän hoidon tarve tai 2) subterapeuttiset pitoisuudet voisivat valita resistenssin niillä vauvoilla, jotka ovat saaneet Mycobacterium tuberculosis -tartunnan.

Rekrytointi

Naiset tunnistetaan, kun he käyvät tuberkuloosin hoitoa varten Ugandan IDI- ja KCCA-klinikoilla. Jos nainen ilmaisee halukkuutensa osallistua, hankitaan tietoinen suostumus sen jälkeen, kun kelpoisuus osallistua tutkimukseen on määritetty.

Farmakokineettinen tutkimuspäivä

Saapuessaan suonensisäinen kanyyli asetetaan kyynärpääkuoppaan ja otetaan näytteitä lääkeainemittausta varten. Standardoidun aamiaisen jälkeen osallistujalle annetaan normaaliannokset määrättyä lääkettä. Verinäytteet otetaan 2, 4, 6, 8 ja mieluiten* 24 tunnin välein. Neuvoja vauvan vapaasta imettämisestä annetaan. Osallistujaa pyydetään toimittamaan 2–5 ml näyte lypsetystä rintamaidosta ennen annostusta ja 2, 4, 6 ja 8 tuntia annostelun jälkeen. Vauvasta otetaan verinäyte äidin aallonpohjasta (ennen annosta) ja 3–8 tuntia äidin annoksen jälkeen (toinen aikapiste jaetaan peräkkäin tietopisteiden leviämisen varmistamiseksi). Äidille tarjotaan normaali lounas.

*Synnytyksen jälkeisestä äidistä ja hänen vauvansa, joka on voinut matkustaa pitkän matkan klinikalle, näytteenoton logistisista syistä johtuen 24 tunnin näytettä ei välttämättä kerätä kaikissa tapauksissa.

Äidin albumiini ja kreatiniini otetaan näytteistä, koska ne ovat tärkeitä isoniatsidille altistumisen kannalta. Äitiyskyselyt täytetään jokaisella käynnillä masennuksen ja ahdistuksen arvioimiseksi; Yleistynyt ahdistuneisuushäiriökysely (GAD-7), potilaan terveyskysely (PHQ-9) ja uskomuksia lääkkeistä koskeva kyselylomake (BMQ). Vauvan kliiniseen arviointiin sisältyy Gross Motor Development (GMD) -tarkistuslistan käyttö

Näytteen koon määritys

Tämä tutkimus on tutkiva, koska mikään aikaisempi tutkimus ei ole luonnehtinut näiden lääkkeiden altistumista äidin plasmassa, rintamaidossa ja vauvan plasmassa. Ei ole olemassa aikaisempia tietoja, joiden perusteella otoskokolaskelma voitaisiin rakentaa, eikä ryhmien välillä ole vertailua, joka edellyttää tilastollista analyysiä ennalta määrätyllä varmuudella.

Koska tietoa näiden lääkkeiden imeytymisestä äidinmaitoon ei ole saatavilla, käytettiin seuraavaa lähestymistapaa, joka on kuvattu yksityiskohtaisesti rifampisiinille.

Aiemmin julkaistua rifampisiinin pop-PK-mallia plasmassa muutettiin lisäämällä osasto rintamaidon pitoisuuksien kuvaamiseen. Tämä karakterisoitiin käyttämällä lähestymistapaa, joka oli samanlainen kuin vaikutusosasto, jota kuvataan aikaviiveellä ja rintamaidon ja plasman kertymissuhteella. Viiveen puoliintumisajaksi kiinnitettiin 1 tunti ja kumulaatiosuhteeksi 1,5, ja molemmissa parametreissa oli 30 %:n vaihtelu koehenkilöiden välillä. Nämä valittiin jäljittelemään PK-profiilia, joka on samanlainen kuin Waitt et ai. Oletettiin, että 15 yksilöä (jota pidetään äiti-vauva-dyadina yhtenä yksikkönä), joille otettaisiin intensiivinen PK-näyte 0, 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia parillisen plasman ja äidinmaidon annoksen jälkeen (30 % rintamaidon mittauksissa oletettiin virhettä) ja stokastiset simulaatiot ja arvioinnit (SSE) suoritettiin kokeen suunnittelun arvioimiseksi. Tämä malli voi karakterisoida kaikki plasman PK-parametrien tyypilliset arvot paremmalla tarkkuudella kuin 11 % RSE, ja kaikki rintamaidon parametrit on karakterisoitu hyvin 1,14 %:n ja 0,591 %:n RSE:n tarkkuudella viiveen ja kumulaatiosuhteen suhteen, vastaavasti.

Välianalyysi viiden osallistujan jälkeen on osa tutkimuksen suunnittelua

Päätepisteiden analyysi

Farmakokineettiset tiedot analysoidaan käyttämällä populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa farmakokineettisten parametrien arvioimiseksi ja mallinnettujen altistustietojen sovittamiseksi. Yksilöiden välinen vaihtelu kvantifioidaan suhteessa yhteismuuttujiin.

Ei-osastollisia menetelmiä käytetään arvioimaan korrelaatioita äidinmaidon lääkeainepitoisuuksien ja imeväisen lääkealtistuksen mittareiden (esim. AUC) ja farmakodynaamisten tekijöiden välillä.