Farmakokinetika léků používaných k léčbě tuberkulózy citlivé na léky u kojících párů matka-dítě (MILK TB)

Pozadí

Celosvětově asi 50 % žen užívá během kojení léky. Údaje o expozici kojeného dítěte lékům a jakýchkoli souvisejících rizicích jsou skoupé. Navzdory dlouhodobým doporučením amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), aby studie laktace byly prováděny těsně před licencováním léků, u nichž se předpokládá, že budou široce používány u žen v plodném věku, se takové studie provádějí jen zřídka. Léky užívané kojící matkou při léčbě TBC mohou být přeneseny z mateřského oběhu do mléka a poté do kojeného dítěte, což je obava z účinků antituberkulózních léků na kojené děti. Většina léků proti TBC je metabolizována v játrech, což spouští potenciální riziko akumulace léku u kojenců kvůli jejich nezralé funkci jater, zejména u předčasně narozených dětí.

Drogy se do mléka přenášejí v malých množstvích a mnohé z nich byly používány bez zjevné toxicity pro kojence po mnoho let, a proto existují velké mezery v údajích. Farmakokinetické (PK) informace o přenosu léků proti TBC do mateřského mléka a kojeného dítěte jsou zásadní pro omezení rozvoje lékové rezistence a pochopení bezpečnosti dlouhodobé expozice prostřednictvím mateřského mléka.

Problémové prohlášení

Zatímco údaje o pronikání léků na TBC do mateřského mléka jsou omezené, informace o klinicky relevantní expozici kojenců tuberkulóze citlivé na léky jsou ještě omezenější a představují významnou mezeru ve znalostech jak z hlediska bezpečnosti, tak i proto, že terapeutické koncentrace by mohly být 1) u exponovaných kojenců ochranné, potřeba preventivní terapie TBC nebo 2) subterapeutické koncentrace by mohly vybrat pro rezistenci u těch kojenců infikovaných Mycobacterium tuberculosis.

Nábor

Ženy budou identifikovány při návštěvě kliniky pro léčbu TBC na klinikách IDI a KCCA v Ugandě. Pokud žena projeví ochotu zúčastnit se, bude po stanovení způsobilosti pro zařazení do studie získán informovaný souhlas.

Den farmakokinetické studie

Po příjezdu se do předloktní jamky zavede intravenózní kanyla a odeberou se vzorky pro měření léku. Po standardní snídani budou účastníkovi podávány standardní dávky předepsaného léku. Vzorky krve budou odebírány ve 2, 4, 6, 8 a ideálně* 24 hodin. Bude poskytnuta rada, jak dítě volně kojit. Účastník bude požádán, aby poskytl 2–5 ml vzorku odsátého mateřského mléka před dávkou a 2, 4, 6 a 8 hodin po podání dávky. Vzorek krve od kojence se odebere při minimálním odběru u matky (před podáním dávky) a 3–8 hodin po dávce pro matku (druhý časový bod bude přidělen postupně, aby se zajistilo rozložení datových bodů). Matce bude podáván standardní oběd.

*Vzhledem k logistickým úvahám o odběru vzorků matky po porodu a jejího dítěte, které mohly cestovat na velkou vzdálenost na kliniku, nemusí být 24hodinový vzorek odebrán ve všech případech.

Budou odebrány vzorky mateřského albuminu a kreatininu, protože jsou důležité pro expozici isoniazidu. Při každé návštěvě budou vyplněny mateřské dotazníky k posouzení deprese a úzkosti; Dotazník pro generalizovanou úzkostnou poruchu (GAD-7), dotazník o zdraví pacienta (PHQ-9) a dotazník o přesvědčení o lécích (BMQ). Klinické hodnocení kojenců bude zahrnovat použití kontrolního seznamu pro vývoj hrubé motoriky (GMD).

Stanovení velikosti vzorku

Tato studie je průzkumná, protože žádná předchozí studie necharakterizovala expozici těchto léků v mateřské plazmě, mateřském mléce a plazmě kojenců. Neexistují žádná předchozí data, na kterých by se dal postavit výpočet velikosti vzorku, a neexistuje žádné srovnání mezi skupinami, které by vyžadovalo statistickou analýzu s předem stanovenou jistotou.

Protože nejsou k dispozici žádné informace o pronikání těchto léčiv do mateřského mléka, byl použit následující přístup, podrobně popsaný pro rifampicin.

Dříve publikovaný pop-PK model rifampicinu v plazmě byl upraven přidáním kompartmentu pro popis koncentrací mateřského mléka. To bylo charakterizováno použitím přístupu podobného efektovému kompartmentu popsanému časovým zpožděním a poměrem akumulace mezi mateřským mlékem a plazmou. Poločas zpoždění byl fixován na 1 hodinu a poměr akumulace na 1,5 s 30% variabilitou mezi subjekty v obou parametrech. Ty byly vybrány tak, aby napodobovaly PK profil podobný Waitt et al. Předpokládalo se, že bude existovat 15 jedinců (s ohledem na dyádu matka-dítě jako jednu jednotku) s intenzivním odběrem PK 0, 1, 2, 4, 6 a 8 hodin po dávce párové plazmy a mateřského mléka (30 % předpokládala se chyba v měření mateřského mléka) a byly provedeny stochastické simulace a odhady (SSE) pro vyhodnocení designu pokusu. Tento návrh může charakterizovat všechny typické hodnoty plazmatických PK parametrů s přesností lepší než 11 % RSE a všechny parametry mateřského mléka jsou dobře charakterizovány s přesností 1,14 % a 0,591 % RSE na poměr zpoždění a akumulace, v tomto pořadí.

Součástí návrhu studie je průběžná analýza po pěti účastnících

Analýza koncových bodů

Farmakokinetická data budou analyzována pomocí populačního farmakokinetického přístupu k odhadu farmakokinetických parametrů a vytvoření modelovaných přizpůsobení údajům expozice. Interindividuální variabilita bude kvantifikována ve vztahu k kovariátům.

Nekompartmentové metody budou použity k posouzení korelací mezi koncentracemi léku v mateřském mléce matky a měřením expozice léku u kojence (např. AUC) a farmakodynamickými faktory.