Farmakokinetikk av legemidler som brukes til å behandle legemiddelsensitiv tuberkulose i ammende mor-spedbarn-par (MILK TB)

Bakgrunn

På verdensbasis tar ~50 % av kvinnene medisiner under amming. Data rundt eksponeringen av det ammede spedbarnet for legemidler og eventuelle tilhørende risikoer er sparsomme. Til tross for langvarige anbefalinger fra US Food and Drug Administration (FDA) om ammingsstudier som skal utføres i nærheten av lisensiering av legemidler som forventes å bli mye brukt hos kvinner i fertil alder, blir slike studier sjelden utført. Legemidler tatt av den ammende moren på tuberkulosebehandling kan overføres fra mors sirkulasjon til melken og deretter til spedbarnet som ammes, noe som er en bekymring for effekten av anti-tuberkulosemedisiner på ammende spedbarn. De fleste TB-legemidler metaboliseres av leveren, og utløser en potensiell risiko for akkumulering av legemidler hos spedbarn på grunn av deres umodne leverfunksjon, spesielt hos premature spedbarn.

Legemidler overføres til melk i små mengder, og mange har blitt brukt uten åpenbar spedbarnstoksisitet i mange år, derav de store gapene i dataene. Farmakokinetisk (PK) informasjon om overføring av anti-TB-legemidler til morsmelk og spedbarn som ammes er avgjørende for å begrense utviklingen av legemiddelresistens og forstå sikkerheten ved langvarig eksponering gjennom morsmelk.

Problemstilling

Mens data om TB-legemiddelpenetrasjon i morsmelk er begrenset, er informasjon om klinisk relevant spedbarnseksponering for TB-legemiddelsensitiv enda mer begrenset og er et viktig kunnskapshull både for sikkerhet og fordi terapeutiske konsentrasjoner kan være 1) beskyttende hos eksponerte spedbarn, og unngår behovet for TB-forebyggende terapi eller 2) subterapeutiske konsentrasjoner kan velge resistens hos de spedbarn som er infisert med Mycobacterium tuberculosis.

Rekruttering

Kvinner vil bli identifisert når de går på klinikken for tuberkulosebehandling ved IDI- og KCCA-klinikkene i Uganda. Dersom en kvinne uttrykker vilje til å delta, vil informert samtykke innhentes når kvalifikasjonen for å delta i studien er fastslått.

Farmakokinetisk studiedag

Ved ankomst vil en intravenøs kanyle settes inn i antecubital fossa, og prøver tas for gjennomgående legemiddelmåling. Etter en standardisert frokost vil deltakeren få standarddoser av den foreskrevne medisinen. Blodprøver vil bli tatt etter 2, 4, 6, 8 og ideelt* 24 timer. Det vil bli gitt råd om å amme barnet fritt. Deltakeren vil bli bedt om å gi en 2-5 ml prøve av uttrykt morsmelk før dosen, og 2, 4, 6 og 8 timer etter dosering. En blodprøve fra spedbarnet vil bli tatt ved maternal bunn (pre-dose) og 3-8 timer etter maternal dose (det andre tidspunktet vil bli tildelt sekvensielt for å sikre spredning av datapunkter). Moren vil få en standard lunsj.

*På grunn av logistiske hensyn ved å ta prøver fra en fødselsmor og hennes spedbarn som kan ha reist lang avstand til klinikken, kan det hende at 24-timersprøven ikke blir samlet inn i alle tilfeller.

Maternal albumin og kreatinin vil bli tatt prøver ettersom de er viktige for isoniazideksponering. Mors spørreskjemaer vil fylles ut ved hvert besøk for å vurdere depresjon og angst; Generalisert angstlidelse spørreskjema (GAD-7), Pasient helse spørreskjema (PHQ-9), og Beliefs about medicines questionnaire (BMQ). Klinisk vurdering for spedbarn vil inkludere bruk av sjekklisten for grov motorisk utvikling (GMD).

Bestemmelse av prøvestørrelse

Denne studien er utforskende, siden ingen tidligere studie har karakterisert eksponeringen av disse legemidlene i mors plasma, morsmelk og spedbarnsplasma. Det er ingen tidligere data å bygge en prøvestørrelsesberegning på, og det er ingen sammenligning mellom grupper som krever statistisk analyse med en forhåndsspesifisert sikkerhet.

Siden ingen informasjon er tilgjengelig om penetrasjon av disse legemidlene i morsmelk, ble følgende tilnærming brukt, beskrevet i detalj for rifampicin.

En tidligere publisert pop-PK-modell av rifampicin i plasma ble modifisert, og la til et rom for å beskrive morsmelkkonsentrasjoner. Dette ble karakterisert ved å bruke en tilnærming som ligner på et effektrom beskrevet av en tidsforsinkelse og et akkumuleringsforhold mellom morsmelk og plasma. Halveringstiden for forsinkelsen ble fastsatt til 1 time og akkumuleringsforholdet til 1,5, med 30 % variasjon mellom individer i begge parametere. Disse ble valgt for å etterligne en PK-profil som ligner på Waitt et al. Det ble antatt at det ville være 15 individer (vurderer en mor-spedbarn-dyade som en enkelt enhet) med en intensiv PK-prøvetaking 0, 1, 2, 4, 6 og 8 timer etter dose av sammenkoblet plasma og morsmelk (30 % feil i morsmelkmålingene ble antatt) og stokastiske simuleringer og estimeringer (SSE) ble utført for å evaluere forsøksdesign. Denne utformingen kan karakterisere alle de typiske verdiene til plasma PK-parametrene med presisjon på bedre enn 11 % RSE, og alle brystmelkparametrene er godt karakterisert med en presisjon på henholdsvis 1,14 % og 0,591 % RSE på forsinkelse og akkumuleringsforhold.

Interimanalyse etter fem deltakere er en del av studiedesign

Analyse av endepunkter

Farmakokinetiske data vil bli analysert ved å bruke en populasjonsfarmakokinetisk tilnærming for å estimere farmakokinetiske parametere og produsere modellerte tilpasninger til eksponeringsdata. Interindividuell variasjon vil kvantifiseres i forhold til kovariatene.

Ikke-kompartmentelle metoder vil bli brukt for å vurdere sammenhenger mellom morsmelkkonsentrasjoner og målinger av legemiddeleksponering hos spedbarn (f.eks. AUC) og farmakodynamiske faktorer.