Фармакокинетика препаратов, используемых для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза у пар мать-младенец, находящихся на грудном вскармливании (MILK TB)

Фон

Во всем мире около 50% женщин принимают лекарства во время грудного вскармливания. Данные о воздействии наркотиков на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и о любых связанных с этим рисках немногочисленны. Несмотря на давние рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) относительно проведения исследований лактации перед лицензированием препаратов, которые, как ожидается, будут широко применяться у женщин детородного возраста, такие исследования проводятся редко. Лекарства, принимаемые кормящей грудью матерью при лечении туберкулеза, могут попасть из материнского кровообращения в молоко, а затем к младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, что вызывает обеспокоенность по поводу воздействия противотуберкулезных препаратов на грудных детей. Большинство противотуберкулезных препаратов метаболизируются в печени, вызывая потенциальный риск накопления препарата у младенцев из-за незрелой функции печени, особенно у недоношенных детей.

Лекарства попадают в молоко в небольших количествах, и многие из них используются без явной детской токсичности в течение многих лет, отсюда и большие пробелы в данных. Фармакокинетическая (ФК) информация о попадании противотуберкулезных препаратов в грудное молоко и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, имеет решающее значение для ограничения развития лекарственной устойчивости и понимания безопасности длительного воздействия через грудное молоко.

Постановка задачи

Хотя данные о проникновении противотуберкулезных препаратов в грудное молоко ограничены, информация о клинически значимом воздействии на младенцев чувствительных к противотуберкулезным препаратам еще более ограничена и представляет собой важный пробел в знаниях как с точки зрения безопасности, так и потому, что терапевтические концентрации могут быть 1) защитными для подвергшихся воздействию младенцев, устраняя необходимость профилактической терапии ТБ или 2) субтерапевтические концентрации могут вызвать резистентность у младенцев, инфицированных Mycobacterium tuberculosis.

Набор персонала

Женщин будут выявлять по мере их посещения противотуберкулезной клиники в клиниках IDI и KCCA в Уганде. Если женщина выразит желание участвовать, после определения права на участие в исследовании будет получено информированное согласие.

День фармакокинетического исследования

По прибытии в локтевую ямку будет вставлена ​​внутривенная канюля и взяты образцы для измерения содержания наркотиков. После стандартизированного завтрака участнику будут назначены стандартные дозы назначенных лекарств. Образцы крови будут собираться через 2, 4, 6, 8 и, в идеале*, через 24 часа. Будет дан совет свободно кормить ребенка грудью. Участнику будет предложено предоставить 2-5 мл образца сцеженного грудного молока до введения дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы. Образец крови у младенца будет собираться в кормушке матери (до введения дозы) и через 3-8 часов после введения дозы матери (вторая временная точка будет распределяться последовательно, чтобы обеспечить распространение точек данных). Матери будет назначен стандартный обед.

* Из-за логистических соображений отбора проб у матери в послеродовом периоде и ее младенца, которые, возможно, проделали долгий путь до клиники, 24-часовая проба не может быть собрана во всех случаях.

Будут взяты пробы материнского альбумина и креатинина, поскольку они важны для воздействия изониазида. Анкеты для матерей будут заполняться при каждом посещении для оценки депрессии и тревоги; Опросник генерализованного тревожного расстройства (GAD-7), опросник здоровья пациента (PHQ-9) и опросник убеждений о лекарствах (BMQ). Клиническая оценка младенцев будет включать использование контрольного списка развития крупной моторики (GMD).

Определение размера выборки

Это исследование носит ознакомительный характер, так как ни одно из предыдущих исследований не характеризовало воздействие этих препаратов на материнскую плазму, грудное молоко и плазму младенцев. Нет предварительных данных, на основе которых можно было бы построить расчет размера выборки, и нет сравнения между группами, которое требует статистического анализа с заранее заданной достоверностью.

Поскольку информация о проникновении этих препаратов в грудное молоко отсутствует, был использован следующий подход, подробно описанный для рифампицина.

Ранее опубликованная модель pop-PK рифампицина в плазме была изменена, добавлено отделение для описания концентраций в грудном молоке. Это было охарактеризовано с использованием подхода, аналогичного компартменту эффектов, описываемому временной задержкой и коэффициентом накопления между грудным молоком и плазмой. Период полувыведения задержки был зафиксирован на уровне 1 часа, а коэффициент накопления - на уровне 1,5 с 30% вариабельностью обоих параметров между субъектами. Они были выбраны для имитации ФК-профиля, аналогичного профилю Waitt et al. Предполагалось, что будет 15 человек (рассматривая диаду мать-младенец как единую единицу) с интенсивным отбором фармакокинетических проб через 0, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после введения парной дозы плазмы и грудного молока (30% предполагалась ошибка в измерениях грудного молока), и для оценки дизайна исследования были выполнены стохастические моделирования и оценки (SSE). Этот план может охарактеризовать все типичные значения параметров фармакокинетики плазмы с точностью лучше 11% RSE, а все параметры грудного молока хорошо охарактеризованы с точностью 1,14% и 0,591% RSE по коэффициенту задержки и накопления соответственно.

Промежуточный анализ после пяти участников является частью плана исследования.

Анализ конечных точек

Фармакокинетические данные будут проанализированы с использованием популяционного фармакокинетического подхода для оценки фармакокинетических параметров и получения смоделированных данных о воздействии. Межиндивидуальная изменчивость будет количественно определена по отношению к ковариатам.

Некомпартментные методы будут использоваться для оценки корреляций между концентрациями лекарственных средств в материнском грудном молоке и показателями экспозиции лекарственного средства у младенца (например, AUC) и фармакодинамическими факторами.