Pharmakokinetik von Arzneimitteln zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose bei stillenden Mutter-Kind-Paaren (MILK TB)

Hintergrund

Weltweit nehmen ~50 % der Frauen während der Stillzeit Medikamente ein. Daten über die Exposition des gestillten Säuglings gegenüber Arzneimitteln und die damit verbundenen Risiken sind spärlich. Trotz langjähriger Empfehlungen der US Food and Drug Administration (FDA) zur Durchführung von Laktationsstudien kurz vor der Zulassung von Arzneimitteln, von denen erwartet wird, dass sie bei Frauen im gebärfähigen Alter weit verbreitet sind, werden solche Studien selten durchgeführt. Medikamente, die von der stillenden Mutter während der TB-Behandlung eingenommen werden, können aus dem mütterlichen Kreislauf in die Milch und dann an den gestillten Säugling weitergegeben werden, was ein Problem hinsichtlich der Auswirkungen von Anti-Tuberkulose-Medikamenten auf gestillte Säuglinge darstellt. Die meisten TB-Medikamente werden von der Leber metabolisiert, was aufgrund ihrer unausgereiften Leberfunktion insbesondere bei Frühgeborenen ein potenzielles Risiko einer Arzneimittelakkumulation bei Säuglingen auslöst.

Medikamente werden in kleinen Mengen in die Milch überführt, und viele werden seit vielen Jahren ohne offensichtliche Toxizität für Säuglinge verwendet, daher die großen Lücken in den Daten. Pharmakokinetische (PK) Informationen über die Übertragung von Anti-TB-Medikamenten in die Muttermilch und auf gestillte Säuglinge sind entscheidend, um die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen zu begrenzen und die Sicherheit einer längeren Exposition durch die Muttermilch zu verstehen.

Problemstellung

Während die Daten über das Eindringen von TB-Medikamenten in die Muttermilch begrenzt sind, sind Informationen über die klinisch relevante Exposition von Säuglingen gegenüber TB-Medikamenten-empfindlichen noch begrenzter und stellen eine wichtige Wissenslücke dar, sowohl für die Sicherheit als auch, weil therapeutische Konzentrationen 1) bei exponierten Säuglingen schützend sein könnten, um dies zu vermeiden die Notwendigkeit einer TB-Präventionstherapie oder 2) subtherapeutische Konzentrationen könnten bei Säuglingen, die mit Mycobacterium tuberculosis infiziert sind, auf Resistenz selektieren.

Rekrutierung

Frauen werden identifiziert, wenn sie die Klinik für TB-Behandlung in den IDI- und KCCA-Kliniken in Uganda besuchen. Sollte eine Frau ihre Bereitschaft zur Teilnahme ausdrücken, wird nach Feststellung der Eignung zur Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung eingeholt.

Pharmakokinetischer Studientag

Bei der Ankunft wird eine intravenöse Kanüle in die Fossa antecubitalis eingeführt und es werden Proben für die Medikamentenmessung entnommen. Nach einem standardisierten Frühstück werden dem Teilnehmer Standarddosen der verschriebenen Medikamente verabreicht. Blutproben werden nach 2, 4, 6, 8 und idealerweise* nach 24 Stunden entnommen. Es wird empfohlen, das Baby frei zu stillen. Die Teilnehmerin wird gebeten, vor der Einnahme sowie 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Einnahme eine Probe von 2-5 ml abgepumpter Muttermilch abzugeben. Eine Blutprobe des Säuglings wird beim mütterlichen Trog (vor der Dosis) und 3-8 Stunden nach der mütterlichen Dosis entnommen (der zweite Zeitpunkt wird nacheinander zugewiesen, um die Streuung der Datenpunkte sicherzustellen). Der Mutter wird ein Standard-Mittagessen verabreicht.

*Aufgrund logistischer Erwägungen bei der Entnahme einer postpartalen Mutter und ihres Säuglings, die möglicherweise eine lange Reise zur Klinik zurückgelegt haben, wird die 24-Stunden-Probe möglicherweise nicht in allen Fällen entnommen.

Mütterliches Albumin und Kreatinin werden als Proben entnommen, da sie für die Isoniazid-Exposition wichtig sind. Bei jedem Besuch werden mütterliche Fragebögen ausgefüllt, um Depressionen und Angstzustände zu beurteilen. Fragebogen zu generalisierter Angststörung (GAD-7), Fragebogen zur Patientengesundheit (PHQ-9) und Fragebogen zu Überzeugungen über Arzneimittel (BMQ). Die klinische Beurteilung des Säuglings umfasst die Verwendung der Checkliste für die grobmotorische Entwicklung (GMD).

Bestimmung der Stichprobengröße

Diese Studie ist explorativ, da keine frühere Studie die Exposition dieser Medikamente in mütterlichem Plasma, Muttermilch und Säuglingsplasma charakterisiert hat. Es gibt keine früheren Daten, auf denen eine Berechnung der Stichprobengröße aufbauen könnte, und es gibt keinen Vergleich zwischen Gruppen, der eine statistische Analyse mit einer vorab festgelegten Sicherheit erfordert.

Da keine Informationen über die Penetration dieser Arzneimittel in die Muttermilch vorliegen, wurde der folgende Ansatz verwendet, der für Rifampicin ausführlich beschrieben wurde.

Ein zuvor veröffentlichtes Pop-PK-Modell von Rifampicin im Plasma wurde modifiziert, indem ein Kompartiment zur Beschreibung der Muttermilchkonzentrationen hinzugefügt wurde. Dies wurde unter Verwendung eines Ansatzes ähnlich einem Wirkungskompartiment charakterisiert, das durch eine Zeitverzögerung und ein Akkumulationsverhältnis zwischen Muttermilch und Plasma beschrieben wird. Die Halbwertszeit der Verzögerung wurde auf 1 h und das Akkumulationsverhältnis auf 1,5 festgelegt, mit 30 % Variabilität zwischen den Probanden bei beiden Parametern. Diese wurden ausgewählt, um ein PK-Profil ähnlich dem von Waitt et al. Es wurde angenommen, dass 15 Personen (unter Berücksichtigung einer Mutter-Kind-Dyade als eine Einheit) eine intensive PK-Probenahme 0, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Gabe von gepaartem Plasma und Muttermilch (30 % Fehler bei den Muttermilchmessungen angenommen) und stochastische Simulationen und Schätzungen (SSEs) wurden durchgeführt, um das Versuchsdesign zu bewerten. Dieses Design kann alle typischen Werte der Plasma-PK-Parameter mit einer Genauigkeit von besser als 11 % RSE charakterisieren, und alle Muttermilchparameter sind gut charakterisiert mit einer Genauigkeit von 1,14 % und 0,591 % RSE bei Verzögerung bzw. Akkumulationsverhältnis.

Eine Zwischenanalyse nach fünf Teilnehmern ist Teil des Studiendesigns

Analyse von Endpunkten

Pharmakokinetische Daten werden mithilfe eines populationspharmakokinetischen Ansatzes analysiert, um pharmakokinetische Parameter abzuschätzen und modellierte Anpassungen an Expositionsdaten zu erstellen. Die interindividuelle Variabilität wird in Bezug auf die Kovariaten quantifiziert.

Nicht-Kompartiment-Methoden werden verwendet, um Korrelationen zwischen Arzneimittelkonzentrationen in der mütterlichen Muttermilch und Maßen der Arzneimittelexposition beim Säugling (z. B. AUC) und pharmakodynamischen Faktoren zu bewerten.