Farmakokinetik för läkemedel som används för att behandla läkemedelskänslig tuberkulos i ammande mamma-spädbarnspar (MILK TB)

Bakgrund

Över hela världen tar ~50% av kvinnorna medicin under amning. Data om exponeringen av det ammade barnet för droger och eventuella associerade risker är sparsamt. Trots långvariga rekommendationer från US Food and Drug Administration (FDA) för amningsstudier som ska utföras nära licensiering av läkemedel som förväntas användas i stor utsträckning hos kvinnor i fertil ålder, genomförs sådana studier sällan. Läkemedel som tas av den ammande mamman på tuberkulosbehandling kan överföras från moderns cirkulation till mjölken och sedan till det ammade spädbarnet, ett problem för effekterna av anti-tuberkulosläkemedel på ammande spädbarn. De flesta TB-läkemedel metaboliseras av levern, vilket utlöser en potentiell risk för läkemedelsansamling hos spädbarn på grund av deras omogna leverfunktion, särskilt hos för tidigt födda barn.

Läkemedel överförs till mjölk i små mängder, och många har använts utan uppenbar spädbarnstoxicitet i många år, därav de stora luckorna i data. Farmakokinetisk (PK) information om anti-TB-läkemedel som överförs till bröstmjölk och ammade spädbarn är avgörande för att begränsa utvecklingen av läkemedelsresistens och förstå säkerheten med långvarig exponering genom bröstmjölk.

Problembeskrivning

Även om data om TB-läkemedelspenetration i bröstmjölk är begränsad, är information om kliniskt relevant spädbarnsexponering för TB-läkemedelskänsliga ännu mer begränsad och utgör en viktig kunskapslucka både för säkerheten och eftersom terapeutiska koncentrationer kan vara 1) skyddande hos exponerade spädbarn, vilket kan undvikas. behovet av TB-förebyggande terapi eller 2) subterapeutiska koncentrationer kan välja resistens hos de spädbarn som är infekterade med Mycobacterium tuberculosis.

Rekrytering

Kvinnor kommer att identifieras när de besöker kliniken för TB-behandling på IDI- och KCCA-klinikerna i Uganda. Om en kvinna uttrycker sig villig att delta, kommer ett informerat samtycke att erhållas när behörighet att delta i studien har fastställts.

Farmakokinetisk studiedag

Vid ankomsten kommer en intravenös kanyl att föras in i antecubital fossa, och prover tas för dalläkemedelsmätning. Efter en standardiserad frukost kommer deltagaren att ges standarddoser av det ordinerade läkemedlet. Blodprover kommer att tas efter 2, 4, 6, 8 och helst* 24 timmar. Råd om att amma barnet fritt kommer att ges. Deltagaren kommer att bli ombedd att tillhandahålla ett 2-5 ml prov av utpressad bröstmjölk före dos och 2, 4, 6 och 8 timmar efter dosering. Ett blodprov från spädbarnet kommer att tas vid moderns dalgång (före dos) och vid en 3-8 timmar efter moderns dos (den andra tidpunkten kommer att tilldelas sekventiellt för att säkerställa spridning av datapunkter). Mamman kommer att få en standardlunch.

*På grund av logistiska överväganden om att ta prover från en mamma efter förlossningen och hennes spädbarn som kan ha rest en lång sträcka till kliniken, kan 24-timmarsprovet inte samlas in i alla fall.

Maternal albumin och kreatinin kommer att tas eftersom de är viktiga för exponering för isoniazid. Mammas frågeformulär kommer att fyllas i vid varje besök för att bedöma depression och ångest; Enkät om generaliserat ångestsyndrom (GAD-7), Patienthälsa frågeformulär (PHQ-9) och Beliefs about medicines questionnaire (BMQ). Klinisk bedömning av spädbarn kommer att inkludera användning av checklistan för grov motorisk utveckling (GMD).

Provstorleksbestämning

Denna studie är utforskande, eftersom ingen tidigare studie har karakteriserat exponeringen av dessa läkemedel i moderns plasma, bröstmjölk och spädbarnsplasma. Det finns inga tidigare data för att bygga en provstorleksberäkning, och det finns ingen jämförelse mellan grupper som kräver statistisk analys med en förutbestämd säkerhet.

Eftersom ingen information finns tillgänglig om penetrationen av dessa läkemedel i bröstmjölk användes följande tillvägagångssätt, beskrivet i detalj för rifampicin.

En tidigare publicerad pop-PK-modell av rifampicin i plasma modifierades och lade till ett fack för att beskriva bröstmjölkskoncentrationer. Detta karakteriserades med ett tillvägagångssätt som liknar ett effektfack som beskrivs av en tidsfördröjning och ett ackumuleringsförhållande mellan bröstmjölk och plasma. Halveringstiden för fördröjningen var fixerad till 1 timme och ackumuleringsförhållandet till 1,5, med 30 % variabilitet mellan individer i båda parametrarna. Dessa valdes för att efterlikna en PK-profil som liknar Waitt et al. Det antogs att det skulle finnas 15 individer (med tanke på en moder-spädbarnsdyad som en enda enhet) med en intensiv PK-provtagning 0, 1, 2, 4, 6 och 8 timmar efter dos av parad plasma och bröstmjölk (30 % fel i bröstmjölksmätningarna antogs) och stokastiska simuleringar och uppskattningar (SSE) utfördes för att utvärdera försöksdesign. Denna design kan karakterisera alla typiska värden för plasma-PK-parametrarna med en precision på bättre än 11 ​​% RSE, och alla bröstmjölksparametrar är väl karakteriserade med en precision på 1,14 % och 0,591 % RSE på fördröjning respektive ackumuleringsförhållande.

Interimanalys efter fem deltagare är en del av studiedesignen

Analys av ändpunkter

Farmakokinetiska data kommer att analyseras med användning av en populationsfarmakokinetisk metod för att uppskatta farmakokinetiska parametrar och producera modellerade anpassningar till exponeringsdata. Interindividuell variabilitet kommer att kvantifieras i relation till kovariaterna.

Icke-kompartmenterade metoder kommer att användas för att bedöma samband mellan moders bröstmjölksläkemedelskoncentrationer och mått på läkemedelsexponering hos spädbarn (t.ex. AUC) och farmakodynamiska faktorer.