Farmacocinetica dei farmaci usati per trattare la tubercolosi sensibile ai farmaci nelle coppie madre-bambino che allattano al seno (MILK TB)

Sfondo

In tutto il mondo, circa il 50% delle donne assume farmaci durante l'allattamento. I dati relativi all'esposizione del bambino allattato al seno ai farmaci e agli eventuali rischi associati sono scarsi. Nonostante le raccomandazioni di lunga data della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per gli studi sull'allattamento da eseguire in prossimità della licenza per i farmaci che si prevede saranno ampiamente utilizzati nelle donne in età fertile, tali studi vengono raramente intrapresi. I farmaci assunti dalla madre che allatta durante il trattamento della tubercolosi possono essere trasmessi dalla circolazione materna al latte e quindi al bambino allattato al seno, una preoccupazione degli effetti dei farmaci antitubercolari sui lattanti. La maggior parte dei farmaci per la tubercolosi viene metabolizzata dal fegato, innescando un potenziale rischio di accumulo di farmaci nei neonati a causa della loro funzionalità epatica immatura, in particolare nei neonati prematuri.

I farmaci vengono trasferiti nel latte in piccole quantità e molti sono stati usati per molti anni senza evidenti effetti tossici sui bambini, da qui le grandi lacune nei dati. Le informazioni farmacocinetiche (PK) del trasferimento di farmaci antitubercolari nel latte materno e nel bambino allattato al seno sono fondamentali per limitare lo sviluppo della resistenza ai farmaci e comprendere la sicurezza dell'esposizione prolungata attraverso il latte materno.

Dichiarazione problema

Mentre i dati sulla penetrazione dei farmaci per la tubercolosi nel latte materno sono limitati, le informazioni sull'esposizione infantile clinicamente rilevante alla tubercolosi sensibile ai farmaci sono ancora più limitate e rappresentano un'importante lacuna conoscitiva sia per la sicurezza, sia perché le concentrazioni terapeutiche potrebbero essere 1) protettive nei neonati esposti, ovviando la necessità di una terapia preventiva della tubercolosi o 2) concentrazioni subterapeutiche potrebbero selezionare la resistenza in quei neonati infetti da Mycobacterium tuberculosis.

Reclutamento

Le donne saranno identificate mentre frequentano la clinica per il trattamento della tubercolosi presso le cliniche IDI e KCCA in Uganda. Se una donna esprime la volontà di partecipare, una volta determinata l'idoneità all'arruolamento nello studio, sarà ottenuto il consenso informato.

Giornata di studi di farmacocinetica

All'arrivo, una cannula endovenosa verrà inserita nella fossa antecubitale e verranno prelevati campioni per la misurazione del farmaco attraverso. Dopo una colazione standardizzata, al partecipante verranno somministrate dosi standard del farmaco prescritto. I campioni di sangue verranno raccolti a 2, 4, 6, 8 e idealmente* 24 ore. Verranno dati consigli per allattare liberamente il bambino. Al partecipante verrà chiesto di fornire un campione di 2-5 ml di latte materno espresso prima della somministrazione e 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione. Verrà raccolto un campione di sangue dal neonato al trogolo materno (pre-dose) ea 3-8 ore dopo la dose materna (il secondo punto temporale verrà assegnato in sequenza per garantire la diffusione dei punti dati). Alla madre verrà somministrato un pranzo standard.

*A causa di considerazioni logistiche relative al campionamento di una madre dopo il parto e del suo bambino che potrebbero aver percorso una lunga distanza per raggiungere la clinica, il campione delle 24 ore potrebbe non essere raccolto in tutti i casi.

L'albumina materna e la creatinina saranno campionate poiché sono importanti per l'esposizione all'isoniazide. Ad ogni visita verranno compilati questionari materni per valutare la depressione e l'ansia; Questionario sul disturbo d'ansia generalizzato (GAD-7), Questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) e Questionario sulle convinzioni sui farmaci (BMQ). La valutazione clinica del neonato includerà l'uso della lista di controllo dello sviluppo motorio lordo (GMD).

Determinazione della dimensione del campione

Questo studio è esplorativo, poiché nessuno studio precedente ha caratterizzato l'esposizione di questi farmaci nel plasma materno, nel latte materno e nel plasma infantile. Non ci sono dati precedenti su cui costruire un calcolo della dimensione del campione e non c'è confronto tra gruppi che richieda un'analisi statistica con una certezza prestabilita.

Poiché non sono disponibili informazioni sulla penetrazione di questi farmaci nel latte materno, è stato utilizzato il seguente approccio, descritto in dettaglio per la rifampicina.

Un modello pop-PK precedentemente pubblicato di rifampicina nel plasma è stato modificato, aggiungendo un compartimento per descrivere le concentrazioni nel latte materno. Questo è stato caratterizzato utilizzando un approccio simile a un compartimento di effetto descritto da un ritardo temporale e un rapporto di accumulo tra latte materno e plasma. L'emivita del ritardo è stata fissata a 1 ora e il rapporto di accumulo a 1,5, con una variabilità tra soggetti del 30% in entrambi i parametri. Questi sono stati scelti per imitare un profilo PK simile a Waitt et al. Si presumeva che ci sarebbero stati 15 individui (considerando una diade madre-bambino come una singola unità) con un campionamento PK intensivo a 0, 1, 2, 4, 6 e 8 ore dopo la somministrazione di plasma e latte materno accoppiati (30% errore nelle misurazioni del latte materno) e sono state eseguite simulazioni e stime stocastiche (SSE) per valutare il disegno dello studio. Questo disegno può caratterizzare tutti i valori tipici dei parametri PK plasmatici con una precisione migliore dell'11% RSE e tutti i parametri del latte materno sono ben caratterizzati con una precisione dell'1,14% e dello 0,591% RSE rispettivamente sul ritardo e sul rapporto di accumulo.

L'analisi ad interim dopo cinque partecipanti fa parte del disegno dello studio

Analisi degli endpoint

I dati farmacocinetici saranno analizzati utilizzando un approccio farmacocinetico di popolazione per stimare i parametri farmacocinetici e produrre adattamenti modellati ai dati di esposizione. La variabilità interindividuale sarà quantificata in relazione alle covariate.

Verranno utilizzati metodi non compartimentali per valutare le correlazioni tra le concentrazioni materne del farmaco nel latte materno e le misure dell'esposizione al farmaco nel neonato (es. AUC) ei fattori farmacodinamici.