Farmacocinética de drogas usadas para tratar tuberculose sensível a drogas em pares mãe-bebê amamentados (MILK TB)

Fundo

Em todo o mundo, cerca de 50% das mulheres tomam medicamentos durante a amamentação. Os dados sobre a exposição do bebê amamentado a drogas e quaisquer riscos associados são escassos. Apesar das recomendações de longa data da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para que estudos de lactação sejam realizados próximo ao licenciamento de medicamentos previstos para serem amplamente utilizados em mulheres em idade reprodutiva, esses estudos raramente são realizados. Os medicamentos tomados pela mãe que amamenta no tratamento da tuberculose podem passar da circulação materna para o leite e depois para o lactente, uma preocupação com os efeitos dos medicamentos antituberculose nos lactentes. A maioria dos medicamentos para TB é metabolizada pelo fígado, desencadeando um risco potencial de acúmulo de medicamentos em lactentes devido à imaturidade da função hepática, principalmente em bebês prematuros.

As drogas são transferidas para o leite em pequenas quantidades, e muitas foram usadas sem toxicidade infantil óbvia por muitos anos, daí as grandes lacunas nos dados. A informação farmacocinética (PK) da transferência de medicamentos anti-TB para o leite materno e para o lactente é crucial para limitar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos e compreender a segurança da exposição prolongada através do leite materno.

Declaração do problema

Embora os dados sobre a penetração de medicamentos para tuberculose no leite materno sejam limitados, as informações sobre a exposição infantil clinicamente relevante a medicamentos para tuberculose sensíveis são ainda mais limitadas e são uma importante lacuna de conhecimento tanto para a segurança quanto porque as concentrações terapêuticas podem ser 1) protetoras em bebês expostos, evitando a necessidade de terapia preventiva de TB ou 2) concentrações subterapêuticas podem selecionar a resistência em crianças infectadas com Mycobacterium tuberculosis.

Recrutamento

As mulheres serão identificadas quando forem à clínica para tratamento de TB nas clínicas IDI e KCCA em Uganda. Caso uma mulher expresse vontade de participar, uma vez que a elegibilidade para inclusão no estudo tenha sido determinada, o consentimento informado será obtido.

Dia de estudo farmacocinético

Na chegada, uma cânula intravenosa será inserida na fossa antecubital e amostras serão coletadas para dosagem do fármaco. Após um café da manhã padronizado, o participante receberá doses padrão da medicação prescrita. Amostras de sangue serão coletadas em 2, 4, 6, 8 e idealmente* 24 horas. O conselho para amamentar livremente o bebê será dado. O participante será solicitado a fornecer uma amostra de 2-5 ml de leite materno ordenhado antes da dose e 2, 4, 6 e 8 horas após a dosagem. Uma amostra de sangue do bebê será coletada no cocho materno (pré-dose) e 3-8 horas após a dose materna (o segundo ponto de tempo será alocado sequencialmente para garantir a distribuição dos pontos de dados). A mãe receberá um almoço padrão.

*Devido a considerações logísticas de amostragem de uma mãe pós-parto e seu bebê que pode ter viajado uma longa distância até a clínica, a amostra de 24 horas pode não ser coletada em todos os casos.

A albumina e a creatinina materna serão amostradas, pois são importantes para a exposição à isoniazida. Questionários maternos serão preenchidos em cada visita para avaliar depressão e ansiedade; Questionário de transtorno de ansiedade generalizada (GAD-7), Questionário de saúde do paciente (PHQ-9) e Questionário de crenças sobre medicamentos (BMQ). A avaliação clínica infantil incluirá o uso da lista de verificação do Desenvolvimento Motor Grosso (GMD)

Determinação do Tamanho da Amostra

Este estudo é exploratório, pois nenhum estudo anterior caracterizou a exposição dessas drogas no plasma materno, leite materno e plasma infantil. Não há dados anteriores sobre os quais construir um cálculo de tamanho de amostra e não há comparação entre grupos que requeira análise estatística com uma certeza pré-especificada.

Como não há informações disponíveis sobre a penetração dessas drogas no leite materno, foi utilizada a seguinte abordagem, descrita em detalhes para a rifampicina.

Um modelo pop-PK publicado anteriormente de rifampicina no plasma foi modificado, adicionando um compartimento para descrever as concentrações no leite materno. Isso foi caracterizado usando uma abordagem semelhante a um compartimento de efeito descrito por um atraso de tempo e uma taxa de acúmulo entre o leite materno e o plasma. A meia-vida do atraso foi fixada em 1 h e a taxa de acúmulo em 1,5, com 30% de variabilidade entre os indivíduos em ambos os parâmetros. Estes foram escolhidos para imitar um perfil PK semelhante ao de Waitt et al. Assumiu-se que haveria 15 indivíduos (considerando uma díade mãe-bebê como uma única unidade) com uma amostragem farmacocinética intensiva em 0, 1, 2, 4, 6 e 8 horas pós-dose de plasma e leite materno pareados (30% erro nas medições do leite materno foi assumido) e Simulações e Estimativas Estocásticas (SSEs) foram realizadas para avaliar o desenho do estudo. Este projeto pode caracterizar todos os valores típicos dos parâmetros PK plasmáticos com precisão superior a 11% RSE, e todos os parâmetros do leite materno são bem caracterizados com uma precisão de 1,14% e 0,591% RSE no atraso e taxa de acúmulo, respectivamente.

A análise provisória após cinco participantes faz parte do desenho do estudo

Análise de pontos finais

Os dados farmacocinéticos serão analisados ​​usando uma abordagem farmacocinética populacional para estimar os parâmetros farmacocinéticos e produzir ajustes modelados para os dados de exposição. A variabilidade interindividual será quantificada em relação às covariáveis.

Métodos não compartimentais serão usados ​​para avaliar as correlações entre as concentrações da droga no leite materno e medidas de exposição à droga na criança (por exemplo, AUC) e fatores farmacodinâmicos.