Farmacokinetiek van geneesmiddelen die worden gebruikt om geneesmiddelgevoelige tuberculose te behandelen bij moeder-kindparen die borstvoeding geven (MILK TB)

Achtergrond

Wereldwijd gebruikt ~50% van de vrouwen medicijnen tijdens het geven van borstvoeding. Gegevens over de blootstelling van het kind dat borstvoeding krijgt aan medicijnen en de daaraan verbonden risico's zijn schaars. Ondanks al lang bestaande aanbevelingen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om lactatiestudies uit te voeren in de buurt van vergunningen voor geneesmiddelen die naar verwachting op grote schaal zullen worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, worden dergelijke onderzoeken zelden uitgevoerd. Geneesmiddelen die door de moeder die borstvoeding geeft tijdens de behandeling van tuberculose worden ingenomen, kunnen van de maternale circulatie in de melk terechtkomen en vervolgens op het kind dat borstvoeding krijgt, een punt van zorg over de effecten van geneesmiddelen tegen tuberculose op zuigelingen die borstvoeding krijgen. De meeste tbc-geneesmiddelen worden gemetaboliseerd door de lever, wat een mogelijk risico op accumulatie van geneesmiddelen bij zuigelingen met zich meebrengt vanwege hun onvolgroeide leverfunctie, met name bij premature baby's.

Geneesmiddelen worden in kleine hoeveelheden in de melk overgebracht en vele ervan zijn jarenlang gebruikt zonder duidelijke toxiciteit voor zuigelingen, vandaar de grote hiaten in de gegevens. Farmacokinetische (PK) informatie over de overdracht van anti-tbc-geneesmiddelen naar moedermelk en zuigelingen die borstvoeding krijgen, is cruciaal om de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen te beperken en de veiligheid van langdurige blootstelling via moedermelk te begrijpen.

Probleemstelling

Hoewel de gegevens over de penetratie van tbc-geneesmiddelen in de moedermelk beperkt zijn, is de informatie over klinisch relevante blootstelling van zuigelingen aan tbc-geneesmiddelen nog beperkter en vormt dit een belangrijke kennislacune, zowel voor de veiligheid als omdat therapeutische concentraties 1) beschermend kunnen zijn bij blootgestelde zuigelingen, waardoor de noodzaak van tbc-preventieve therapie of 2) subtherapeutische concentraties kunnen resistentie selecteren bij zuigelingen die zijn geïnfecteerd met Mycobacterium tuberculosis.

Werving

Vrouwen zullen worden geïdentificeerd wanneer ze de kliniek voor tbc-behandeling bezoeken in de IDI- en KCCA-klinieken in Oeganda. Als een vrouw bereid is om deel te nemen, zal, zodra is vastgesteld of ze in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, geïnformeerde toestemming worden verkregen.

Farmacokinetische Studiedag

Bij aankomst wordt een intraveneuze canule in de antecubitale fossa ingebracht en worden er monsters genomen voor medicijnmetingen. Na een gestandaardiseerd ontbijt krijgt de deelnemer standaarddoseringen van de voorgeschreven medicatie toegediend. Bloedmonsters worden genomen om 2, 4, 6, 8 en idealiter* 24 uur. Er wordt advies gegeven om de baby vrijelijk borstvoeding te geven. De deelnemer wordt gevraagd om een ​​monster van 2-5 ml afgekolfde moedermelk te verstrekken vóór de dosis en 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis. Er wordt een bloedmonster van de baby afgenomen bij de moederlijke trog (vóór de dosis) en 3-8 uur na de moederlijke dosis (het tweede tijdstip wordt achtereenvolgens toegewezen om spreiding van de datapunten te garanderen). De moeder krijgt een standaardlunch toegediend.

*Vanwege de logistieke overwegingen bij het bemonsteren van een postpartummoeder en haar baby die mogelijk een lange afstand naar de kliniek hebben afgelegd, wordt het 24-uursmonster mogelijk niet in alle gevallen verzameld.

Maternale albumine en creatinine zullen worden bemonsterd omdat ze belangrijk zijn voor blootstelling aan isoniazide. Bij elk bezoek worden vragenlijsten voor de moeder ingevuld om depressie en angst te beoordelen; Vragenlijst gegeneraliseerde angststoornis (GAD-7), vragenlijst patiëntgezondheid (PHQ-9) en de vragenlijst overtuigingen over medicijnen (BMQ). Klinische beoordeling van baby's omvat het gebruik van de checklist voor grove motorische ontwikkeling (GMD).

Bepaling van de steekproefomvang

Deze studie is verkennend, aangezien geen eerdere studie de blootstelling van deze geneesmiddelen in maternale plasma, moedermelk en babyplasma heeft gekarakteriseerd. Er zijn geen eerdere gegevens waarop een berekening van de steekproefomvang kan worden gebaseerd, en er is geen vergelijking tussen groepen die statistische analyse met een vooraf gespecificeerde zekerheid vereist.

Aangezien er geen informatie beschikbaar is over de penetratie van deze geneesmiddelen in de moedermelk, werd de volgende benadering gebruikt, die in detail is beschreven voor rifampicine.

Een eerder gepubliceerd pop-PK-model van rifampicine in plasma werd gewijzigd, waarbij een compartiment werd toegevoegd om moedermelkconcentraties te beschrijven. Dit werd gekarakteriseerd met behulp van een benadering die vergelijkbaar is met een effectcompartiment dat wordt beschreven door een tijdsvertraging en een accumulatieverhouding tussen moedermelk en plasma. De halfwaardetijd van de vertraging was vastgesteld op 1 uur en de accumulatieratio op 1,5, met 30% variabiliteit tussen proefpersonen in beide parameters. Deze werden gekozen om een ​​PK-profiel na te bootsen vergelijkbaar met Waitt et al. Aangenomen werd dat er 15 personen zouden zijn (waarbij een moeder-kind-dyade als een enkele eenheid wordt beschouwd) met een intensieve PK-bemonstering op 0, 1, 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis gepaard plasma en moedermelk (30% fout in de moedermelkmetingen werd verondersteld) en stochastische simulaties en schattingen (SSE's) werden uitgevoerd om de proefopzet te evalueren. Dit ontwerp kan alle typische waarden van de plasma-PK-parameters karakteriseren met een nauwkeurigheid van beter dan 11% RSE, en alle moedermelkparameters worden goed gekarakteriseerd met een precisie van respectievelijk 1,14% en 0,591% RSE op vertraging en accumulatieratio.

Tussentijdse analyse na vijf deelnemers maakt deel uit van de onderzoeksopzet

Analyse van eindpunten

Farmacokinetische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een populatie-farmacokinetische benadering om farmacokinetische parameters te schatten en gemodelleerde aanpassingen aan blootstellingsgegevens te produceren. Interindividuele variabiliteit zal worden gekwantificeerd in relatie tot de covariaten.

Er zullen niet-compartimentele methoden worden gebruikt om correlaties te beoordelen tussen geneesmiddelconcentraties in moedermelk van de moeder en metingen van geneesmiddelblootstelling bij de zuigeling (bijv. AUC) en farmacodynamische factoren.