特発性膜性腎症の管理におけるオビヌツズマブ

膜性腎症 (MN) は現在、中国における成人ネフローゼ症候群の一般的な組織病理学的タイプです。 その典型的な特徴は、上皮下免疫複合体（主にIgGとC3）の沈着による糸球体基底膜の肥厚です。 中国での有病率は年々増加しており、IgA腎症（34.1％）を上回り、発生率が最も高い原発性糸球体疾患となっています。 1. MN はどの年齢でも発生する可能性があり、50 歳から 60 歳の間でより一般的です。 男女比は2:1。 プライマリ MN はより一般的で、約 70% を占め、セカンダリ MN は約 30% を占めます。 治療を受けていない持続性ネフローゼ症候群患者の 40% ～ 50% は、最終的に末期腎不全 (ESRD) に進行します。 MNの治療には、免疫抑制剤を使用しない対症療法（血圧のコントロール、尿タンパクの低下、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）・アンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用など）と免疫抑制療法があります。 2021 年の KDIGO 糸球体疾患臨床実践ガイドでは、患者の糸球体濾過率、血清アルブミン、尿タンパクの定量、抗ホスホリパーゼ A2 受容体抗体などの指標、およびホルモン+シクロホスファミド、ホルモン+ CNI、またはリツキシマブ（CD20 モノクローナル抗体）などの治療法は、リスクの程度に応じて選択されます。 臨床応用では、アルキル化剤には、骨髄抑制、感染、性腺抑制、腫瘍リスクなど、重大な毒性の副作用があります。 CNI による 6 ～ 12 か月の治療後、MN 患者の 70% ～ 85% が CR または PR を達成できます。 ただし、再発率が高い (40% ~ 50%) ことは、このレジメンを受けている患者にとって一般的な問題であり、慢性腎毒性のリスクを過小評価することはできません。 近年、糸球体ポドサイト上のホスホリパーゼ A2 受容体 (PLA2R) に対する自己抗体がほとんどの MN 患者で検出できることが研究でわかっていますが、少数の患者は血小板反応性タンパク質 7A ドメイン (THSD7A) に対する抗体を持っています。 考えられる機序は、抗体がポドサイト表面抗原PLA2RまたはTHSD7Aに結合し、糸球体上皮細胞の下で免疫複合体を形成し、糸球体濾過バリアを損傷し、続いてタンパク尿を引き起こすことです。 これらの主要なブレークスルーは、原発性 MN が有足細胞を標的とする自己免疫疾患であることを示しています。 MN で自己抗体を産生する B 細胞の病原性役割が徐々に認識されており、リツキシマブ (RTX) による MN の治療に関する強力な証拠が提供されています。 RTX は、B 細胞の表面抗原 CD20 を特異的に標的とするヒト マウス キメラ モノクローナル抗体です。 CD20 は、ほとんどの初期および成熟 B 細胞の膜表面に発現する膜貫通リンタンパク質です。 RTX は CD20 に結合し、次の 3 つの方法で CD20+B 細胞を消費します。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、補体依存性細胞傷害、および細胞アポトーシスの直接誘導です。 2021 年には、最初の CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブが、特発性膜性腎症の臨床治療に関する KDIGO ガイドラインに含まれました。 しかし、医学的証拠と臨床研究を求めた結果、特発性膜性腎症の治療におけるリツキシマブの臨床的寛解率は 60% であり、約 40% の患者がまだ反応せず、再発率が高いことがわかっています。 研究者は、より多くの治療オプションを望んでいます。

オビヌツズマブは新世代のヒト化 CD20 モノクローナル抗体であり、in vitro B 細胞毒性試験でリツキシマブよりも強力であることが確認されています。 オツズマブは、リツキシマブによって認識されるものとは異なる CD20 上のエピトープを標的とし、B 細胞のより大きなアポトーシスを引き起こす可能性があります。 Fc フラグメントのグリカン ツリー構造の変更により、FcgRIII に対する親和性が増加し、ナチュラル キラー細胞による抗体依存性細胞毒性が強化され、マクロファージによる抗体依存性食作用が強化されます。 これらの B 細胞枯渇メカニズムは、リツキシマブの主要な補体依存性細胞毒性とは対照的です。 併用化学療法中、リツキシマブは特定の B 細胞悪性腫瘍患者の治療においてより効果的であることがわかっています。 これらのデータに基づいて、アルツズマブは MN 患者の新しい治療法の強力な選択肢となっています。 現在、アトズマブで MN を治療した経験に関するデータが限られている海外の 2 つの単一センターの報告しかなく、その結果は心強いものです。 したがって、当センターでは、特発性膜性腎症の治療におけるアトズマブの有効性に関する後ろ向き研究を実施する準備をしており、臨床実践の参考となることを目的としています。

3、 試験根拠 近年、複数の抗体の発見により、特発性膜性腎症が自己免疫疾患であることが確認され、B細胞による自己抗体の産生が特発性膜性腎症の発症を誘導している。 最初の CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブは、特発性膜性腎症の治療に使用されており、2021 年の KDOGI ガイドラインに含まれています。 オツズマブとリツキシマブはどちらも CD20 であり、リツキシマブのヒト マウス キメリズム技術とは異なります。 オツズマブは完全にヒト化された製品であり、その作用機序はリツキシマブよりも優れています。 Bリンパ球に関する現在の臨床研究でも、リツキシマブよりもアルツズマブの優れた治療効果が確認されており、個々のセンターからの個々の症例報告でも、特発性膜性腎症におけるアルツズマブの有効性が確認されています。