Obinutuzumabe no Tratamento da Nefropatia Membranosa Idiopática

A nefropatia membranosa (MN) é atualmente um tipo histopatológico comum da síndrome nefrótica do adulto na China. Sua característica típica é o espessamento da membrana basal glomerular causado pela deposição subepitelial de imunocomplexos (principalmente IgG e C3). Sua taxa de prevalência na China está aumentando ano a ano e ultrapassou a nefropatia por IgA (34,1%) para se tornar a doença glomerular primária com maior taxa de incidência. 1. MN pode ocorrer em qualquer idade e é mais comum entre 50 e 60 anos. A proporção entre homens e mulheres é de 2:1. O MN primário é mais comum, representando cerca de 70%, e o MN secundário representa cerca de 30%. 40% a 50% dos pacientes não tratados com síndrome nefrótica persistente eventualmente progridem para doença renal terminal (ESRD). O tratamento da MN inclui terapia de suporte sintomático sem imunossupressores [controle da pressão arterial, redução dos níveis de proteína urinária, uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs)/bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs), etc.] e terapia imunossupressora. O Guia de Prática Clínica para Doenças Glomerulares KDIGO em 2021 aponta que a estratificação de risco é realizada de acordo com a taxa de filtração glomerular, albumina sérica, quantificação de proteína urinária, anticorpo antirreceptor da fosfolipase A2 e outros indicadores dos pacientes, e hormônio+ciclofosfamida, hormônio+ CNIs, ou rituximabe (anticorpo monoclonal CD20) e outros tratamentos são selecionados de acordo com o grau de risco. Na aplicação clínica, os agentes alquilantes têm efeitos colaterais tóxicos significativos, incluindo supressão da medula óssea, infecção, supressão gonadal e risco de tumor. Após 6 a 12 meses de tratamento com CNIs, 70% a 85% dos pacientes com MN podem atingir CR ou PR. No entanto, a alta taxa de recorrência (40% a 50%) é um problema comum para pacientes que recebem esse regime, e o risco de nefrotoxicidade crônica não pode ser subestimado. Nos últimos anos, pesquisas descobriram que autoanticorpos contra o receptor da fosfolipase A2 (PLA2R) em podócitos glomerulares podem ser detectados na maioria dos pacientes com MN, enquanto alguns pacientes têm anticorpos contra o domínio da proteína reativa plaquetária 7A (THSD7A). O possível mecanismo é que os anticorpos se ligam aos antígenos de superfície podocitária PLA2R ou THSD7A, formando imunocomplexos sob as células epiteliais glomerulares, danificando a barreira de filtração glomerular e subsequentemente causando proteinúria. Esses grandes avanços indicam que a MN primária é uma doença autoimune que atinge os podócitos. O papel patogênico das células B produtoras de autoanticorpos em MN está sendo gradualmente reconhecido, fornecendo fortes evidências para o tratamento de MN com rituximabe (RTX). O RTX é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo humano que visa especificamente o antígeno de superfície CD20 das células B. CD20 é uma fosfoproteína transmembranar expressa na superfície da membrana da maioria das células B maduras e precoces. O RTX liga-se ao CD20 e consome as células CD20+B de três maneiras: citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, citotoxicidade dependente do complemento e indução direta de apoptose celular. Em 2021, o primeiro anticorpo monoclonal CD20, o rituximabe, foi incluído nas diretrizes do KDIGO para o tratamento clínico da nefropatia membranosa idiopática. No entanto, depois de buscar evidências médicas e trabalhos clínicos, descobriu-se que o rituximabe tem uma taxa de remissão clínica de 60% no tratamento da nefropatia membranosa idiopática, com cerca de 40% dos pacientes ainda sem resposta e com alta taxa de recorrência. Os pesquisadores esperam mais opções de tratamento.

Obinutuzumab é uma nova geração de anticorpo monoclonal CD20 humanizado, que foi confirmado como mais forte do que o rituximab in vitro em testes de toxicidade de células B. Otuzumabe tem como alvo um epítopo no CD20 diferente daquele reconhecido pelo rituximabe, o que pode causar maior apoptose das células B. A modificação da estrutura da árvore de glicano do fragmento Fc leva a um aumento em sua afinidade por FcgRIII, aumentando assim a citotoxicidade dependente de anticorpos por meio de células assassinas naturais e aumentando a fagocitose dependente de anticorpos por meio de macrófagos. Esses mecanismos de depleção de células B contrastam com a principal citotoxicidade dependente do complemento do rituximabe. Durante a quimioterapia combinada, verificou-se que o rituximabe é mais eficaz no tratamento de certos pacientes com tumores malignos de células B. Com base nesses dados, o altuzumabe tornou-se uma escolha poderosa para o novo tratamento de pacientes com MN. Atualmente, existem apenas dois relatórios de um único centro no exterior com dados limitados sobre a experiência de tratamento de MN com atozumabe, e os resultados são encorajadores. Assim, estamos nos preparando para realizar um estudo retrospectivo sobre a eficácia do atozumabe no tratamento da nefropatia membranosa idiopática em nosso centro, com o objetivo de servir de referência para a prática clínica.

3、 Base do teste Nos últimos anos, a descoberta de múltiplos anticorpos confirmou que a nefropatia membranosa idiopática é uma doença autoimune, e a produção de autoanticorpos por células B induziu a ocorrência de nefropatia membranosa idiopática. O primeiro anticorpo monoclonal CD20, rituximabe, foi usado para tratar a nefropatia membranosa idiopática e foi incluído nas diretrizes KDOGI de 2021. Otuzumabe e rituximabe são ambos CD20, o que é diferente da técnica de quimerismo de camundongo humano de rituximabe. Otuzumab é um produto totalmente humanizado, e seu mecanismo de ação é superior ao rituximab. Os estudos clínicos atuais sobre linfócitos B também confirmaram o efeito terapêutico superior do altuzumabe sobre o rituximabe, e relatos de casos individuais de centros individuais também confirmaram a eficácia do altuzumabe na nefropatia membranosa idiopática.