Obinutuzumab dans la prise en charge de la néphropathie membraneuse idiopathique

La néphropathie membraneuse (MN) est actuellement un type histopathologique courant de syndrome néphrotique adulte en Chine. Sa caractéristique typique est l'épaississement de la membrane basale glomérulaire provoqué par le dépôt de complexes immuns sous-épithéliaux (principalement IgG et C3). Son taux de prévalence en Chine augmente d'année en année, et elle a dépassé la néphropathie à IgA (34,1 %) pour devenir la principale maladie glomérulaire avec le taux d'incidence le plus élevé. 1. La MN peut survenir à tout âge et est plus fréquente entre 50 et 60 ans. Le ratio homme/femme est de 2:1. Le MN primaire est plus courant, représentant environ 70 %, et le MN secondaire représente environ 30 %. 40 % à 50 % des patients non traités atteints d'un syndrome néphrotique persistant évoluent éventuellement vers une insuffisance rénale terminale (IRT). Le traitement de la MN comprend une thérapie de soutien symptomatique sans immunosuppresseurs [contrôle de la pression artérielle, abaissement des taux de protéines urinaires, utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA), etc.] et une thérapie immunosuppressive. Le Guide de pratique clinique KDIGO pour les maladies glomérulaires en 2021 précise que la stratification du risque est effectuée en fonction du taux de filtration glomérulaire, de l'albumine sérique, de la quantification des protéines urinaires, de l'anticorps anti-récepteur de la phospholipase A2 et d'autres indicateurs des patients, et hormone + cyclophosphamide, hormone + Les CNI, ou le rituximab (anticorps monoclonal CD20) et autres traitements sont sélectionnés en fonction du degré de risque. Dans l'application clinique, les agents alkylants ont des effets secondaires toxiques importants, y compris la suppression de la moelle osseuse, l'infection, la suppression gonadique et le risque de tumeur. Après 6 à 12 mois de traitement avec des CNI, 70 % à 85 % des patients atteints de MN peuvent obtenir une RC ou une RP. Cependant, le taux de récidive élevé (40 % ~ 50 %) est un problème courant pour les patients recevant ce régime, et le risque de néphrotoxicité chronique ne peut être sous-estimé. Ces dernières années, la recherche a montré que des auto-anticorps contre le récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R) sur les podocytes glomérulaires peuvent être détectés chez la plupart des patients atteints de MN, tandis que quelques patients ont des anticorps contre le domaine de la protéine réactive plaquettaire 7A (THSD7A). Le mécanisme possible est que les anticorps se lient aux antigènes de surface des podocytes PLA2R ou THSD7A, formant des complexes immuns sous les cellules épithéliales glomérulaires, endommageant la barrière de filtration glomérulaire et provoquant par la suite une protéinurie. Ces percées majeures indiquent que la MN primaire est une maladie auto-immune ciblant les podocytes. Le rôle pathogène des cellules B produisant des auto-anticorps dans la MN est progressivement reconnu, fournissant des preuves solides pour le traitement de la MN avec le rituximab (RTX). RTX est un anticorps monoclonal chimérique de souris humaine qui cible spécifiquement l'antigène de surface CD20 des cellules B. CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire exprimée à la surface de la membrane de la plupart des cellules B précoces et matures. RTX se lie au CD20 et consomme les cellules CD20+B de trois manières : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, cytotoxicité dépendante du complément et induction directe de l'apoptose cellulaire. En 2021, le premier anticorps monoclonal CD20, le rituximab, a été inclus dans les directives KDIGO pour le traitement clinique de la néphropathie membraneuse idiopathique. Cependant, après avoir recherché des preuves médicales et des travaux cliniques, il a été constaté que le rituximab a un taux de rémission clinique de 60 % dans le traitement de la néphropathie membraneuse idiopathique, avec environ 40 % des patients toujours insensibles et un taux de récidive élevé. Les chercheurs espèrent plus d'options de traitement.

L'obinutuzumab est une nouvelle génération d'anticorps monoclonaux CD20 humanisés, dont il a été confirmé qu'ils sont plus puissants que les tests de toxicité in vitro sur les cellules B du rituximab. L'otuzumab cible un épitope sur CD20 différent de celui reconnu par le rituximab, ce qui peut provoquer une plus grande apoptose des cellules B. La modification de la structure arborescente des glycanes du fragment Fc entraîne une augmentation de son affinité pour le FcgRIII, améliorant ainsi la cytotoxicité dépendante des anticorps par le biais des cellules tueuses naturelles et améliorant la phagocytose dépendante des anticorps par les macrophages. Ces mécanismes de déplétion des lymphocytes B contrastent avec la principale cytotoxicité dépendante du complément du rituximab. Au cours d'une chimiothérapie combinée, il a été constaté que le rituximab est plus efficace dans le traitement de certains patients atteints de tumeurs malignes à cellules B. Sur la base de ces données, l'altuzumab est devenu un choix puissant pour le nouveau traitement des patients atteints de MN. À l'heure actuelle, il n'y a que deux rapports de centre unique à l'étranger avec des données limitées sur l'expérience du traitement de MN avec l'atozumab, et les résultats sont encourageants. Par conséquent, nous nous préparons à mener une étude rétrospective sur l'efficacité de l'atozumab dans le traitement de la néphropathie membraneuse idiopathique dans notre centre, dans le but de fournir une référence pour la pratique clinique.

3、 Base de test Au cours des dernières années, la découverte de plusieurs anticorps a confirmé que la néphropathie membraneuse idiopathique est une maladie auto-immune, et la production d'auto-anticorps par les cellules B a induit la survenue d'une néphropathie membraneuse idiopathique. Le premier anticorps monoclonal CD20, le rituximab, a été utilisé pour traiter la néphropathie membraneuse idiopathique et a été inclus dans les directives 2021 du KDOGI. L'otuzumab et le rituximab sont tous deux des CD20, ce qui est différent de la technique de chimérisme de la souris humaine du rituximab. L'otuzumab est un produit entièrement humanisé et son mécanisme d'action est supérieur au rituximab. Les études cliniques actuelles sur les lymphocytes B ont également confirmé l'effet thérapeutique supérieur de l'altuzumab par rapport au rituximab, et des rapports de cas individuels de centres individuels ont également confirmé l'efficacité de l'altuzumab dans la néphropathie membraneuse idiopathique.