Obinutuzumab in der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie

Die membranöse Nephropathie (MN) ist derzeit eine häufige histopathologische Art des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen in China. Typisch ist die Verdickung der glomerulären Basalmembran durch subepitheliale Ablagerung von Immunkomplexen (hauptsächlich IgG und C3). Seine Prävalenzrate in China steigt von Jahr zu Jahr und hat die IgA-Nephropathie (34,1 %) übertroffen, um die primäre glomeruläre Erkrankung mit der höchsten Inzidenzrate zu werden. 1. MN kann in jedem Alter auftreten und tritt häufiger zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr auf. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 2:1. Primäre MN ist häufiger und macht etwa 70 % aus, und sekundäre MN macht etwa 30 % aus. 40 % bis 50 % der unbehandelten Patienten mit persistierendem nephrotischem Syndrom entwickeln schließlich eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Die Behandlung von MN umfasst eine symptomatische unterstützende Therapie ohne Immunsuppressiva [Kontrolle des Blutdrucks, Senkung des Proteinspiegels im Urin, Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEIs)/Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARBs) usw.] und eine immunsuppressive Therapie. Der KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases in 2021 weist darauf hin, dass die Risikostratifizierung nach glomerulärer Filtrationsrate, Serumalbumin, Proteinquantifizierung im Urin, Anti-Phospholipase-A2-Rezeptor-Antikörper und anderen Indikatoren der Patienten sowie Hormon+Cyclophosphamid, Hormon+ durchgeführt wird CNIs oder Rituximab (monoklonaler CD20-Antikörper) und andere Behandlungen werden je nach Risikograd ausgewählt. Bei der klinischen Anwendung haben Alkylierungsmittel signifikante toxische Nebenwirkungen, einschließlich Knochenmarksuppression, Infektion, Keimdrüsensuppression und Tumorrisiko. Nach 6 bis 12 Monaten Behandlung mit CNI können 70 % bis 85 % der MN-Patienten eine CR oder PR erreichen. Die hohe Rezidivrate (40 % bis 50 %) ist jedoch ein häufiges Problem bei Patienten, die dieses Regime erhalten, und das Risiko einer chronischen Nephrotoxizität darf nicht unterschätzt werden. In den letzten Jahren hat die Forschung herausgefunden, dass Autoantikörper gegen den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R) auf glomerulären Podozyten bei den meisten MN-Patienten nachgewiesen werden können, während einige Patienten Antikörper gegen die Domäne des plättchenreaktiven Proteins 7A (THSD7A) aufweisen. Der mögliche Mechanismus besteht darin, dass die Antikörper an die Podozyten-Oberflächenantigene PLA2R oder THSD7A binden, Immunkomplexe unter den glomerulären Epithelzellen bilden, die glomeruläre Filtrationsbarriere schädigen und anschließend eine Proteinurie verursachen. Diese wichtigen Durchbrüche weisen darauf hin, dass die primäre MN eine Autoimmunerkrankung ist, die auf Podozyten abzielt. Die pathogene Rolle von B-Zellen, die Autoantikörper bei MN produzieren, wird allmählich erkannt, was starke Beweise für die Behandlung von MN mit Rituximab (RTX) liefert. RTX ist ein humaner chimärer monoklonaler Maus-Antikörper, der spezifisch auf das Oberflächenantigen CD20 von B-Zellen abzielt. CD20 ist ein Transmembran-Phosphoprotein, das auf der Membranoberfläche der meisten frühen und reifen B-Zellen exprimiert wird. RTX bindet an CD20 und verbraucht CD20+B-Zellen auf drei Wegen: Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität, Komplement-abhängige Zytotoxizität und direkte Induktion von Zellapoptose. Im Jahr 2021 wurde der erste monoklonale CD20-Antikörper, Rituximab, in die KDIGO-Richtlinien für die klinische Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie aufgenommen. Nach Einholung medizinischer Beweise und klinischer Arbeit wurde jedoch festgestellt, dass Rituximab bei der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie eine klinische Remissionsrate von 60 % aufweist, wobei etwa 40 % der Patienten immer noch nicht ansprechen und eine hohe Rezidivrate aufweisen. Forscher hoffen auf weitere Behandlungsmöglichkeiten.

Obinutuzumab ist eine neue Generation humanisierter monoklonaler CD20-Antikörper, die sich in B-Zell-Toxizitätstests in vitro als stärker als Rituximab erwiesen hat. Otuzumab zielt auf ein Epitop auf CD20 ab, das sich von dem unterscheidet, das von Rituximab erkannt wird, was zu einer stärkeren Apoptose von B-Zellen führen kann. Die Modifikation der Glykanbaumstruktur des Fc-Fragments führt zu einer Erhöhung seiner Affinität für FcgRIII, wodurch die Antikörper-abhängige Zytotoxizität durch natürliche Killerzellen und die Antikörper-abhängige Phagozytose durch Makrophagen verstärkt werden. Diese B-Zell-Depletionsmechanismen stehen im Gegensatz zu der hauptsächlich komplementabhängigen Zytotoxizität von Rituximab. Während einer kombinierten Chemotherapie wurde festgestellt, dass Rituximab bei der Behandlung bestimmter Patienten mit bösartigen B-Zell-Tumoren wirksamer ist. Basierend auf diesen Daten ist Altuzumab zu einer starken Wahl für die neue Behandlung von MN-Patienten geworden. Derzeit gibt es im Ausland nur zwei Single-Center-Berichte mit begrenzten Daten zu den Erfahrungen mit der Behandlung von MN mit Atozumab, und die Ergebnisse sind ermutigend. Daher bereiten wir die Durchführung einer retrospektiven Studie zur Wirksamkeit von Atozumab bei der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie an unserem Zentrum vor, mit dem Ziel, eine Referenz für die klinische Praxis bereitzustellen.

3、 Testbasis In den letzten Jahren hat die Entdeckung mehrerer Antikörper bestätigt, dass die idiopathische membranöse Nephropathie eine Autoimmunerkrankung ist und die Produktion von Autoantikörpern durch B-Zellen das Auftreten der idiopathischen membranösen Nephropathie induziert hat. Der erste monoklonale CD20-Antikörper, Rituximab, wurde zur Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie eingesetzt und in die KDOGI-Richtlinien 2021 aufgenommen. Otuzumab und Rituximab sind beide CD20, was sich von der Human-Maus-Chimärismus-Technik von Rituximab unterscheidet. Otuzumab ist ein vollständig humanisiertes Produkt und sein Wirkungsmechanismus ist Rituximab überlegen. Auch aktuelle klinische Studien an B-Lymphozyten haben die überlegene therapeutische Wirkung von Altuzumab gegenüber Rituximab bestätigt, und Einzelfallberichte aus einzelnen Zentren haben auch die Wirksamkeit von Altuzumab bei idiopathischer membranöser Nephropathie bestätigt.