Obinutuzumab bij de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie

Membraneuze nefropathie (MN) is momenteel een algemeen histopathologisch type volwassen nefrotisch syndroom in China. Het typische kenmerk is de verdikking van het glomerulaire basaalmembraan veroorzaakt door subepitheliale afzetting van immuuncomplexen (voornamelijk IgG en C3). Het prevalentiepercentage in China neemt jaar na jaar toe en het heeft IgA-nefropathie (34,1%) overtroffen om de primaire glomerulaire ziekte met de hoogste incidentie te worden. 1. MN kan op elke leeftijd voorkomen en komt vaker voor tussen de 50 en 60 jaar. De man-vrouwverhouding is 2:1. Primaire MN komt vaker voor, goed voor ongeveer 70%, en secundaire MN is goed voor ongeveer 30%. 40% tot 50% van de onbehandelde patiënten met aanhoudend nefrotisch syndroom evolueert uiteindelijk naar terminale nierziekte (ESRD). De behandeling van MN omvat symptomatische ondersteuningstherapie zonder immunosuppressiva [controle van de bloeddruk, verlaging van de eiwitspiegels in de urine, gebruik van angiotensineconverterende enzymremmers (ACEI's)/angiotensine II-receptorblokkers (ARB's), enz.] en immunosuppressieve therapie. De KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases in 2021 wijst erop dat risicostratificatie wordt uitgevoerd op basis van de glomerulaire filtratiesnelheid, serumalbumine, urinaire eiwitkwantificering, antifosfolipase A2-receptorantilichaam en andere indicatoren van patiënten, en hormoon+cyclofosfamide, hormoon+ CNI's of rituximab (CD20 monoklonaal antilichaam) en andere behandelingen worden geselecteerd op basis van de mate van risico. Bij klinische toepassing hebben alkylerende middelen significante toxische bijwerkingen, waaronder beenmergsuppressie, infectie, gonadale suppressie en tumorrisico. Na 6 tot 12 maanden behandeling met CNI's kan 70% tot 85% van de MN-patiënten CR of PR bereiken. Het hoge recidiefpercentage (40%~50%) is echter een veel voorkomend probleem voor patiënten die dit regime krijgen, en het risico op chronische nefrotoxiciteit kan niet worden onderschat. In de afgelopen jaren is uit onderzoek gebleken dat bij de meeste MN-patiënten auto-antilichamen tegen de fosfolipase A2-receptor (PLA2R) op glomerulaire podocyten kunnen worden gedetecteerd, terwijl enkele patiënten antilichamen hebben tegen het plaatjesreactieve proteïne 7A-domein (THSD7A). Het mogelijke mechanisme is dat de antilichamen binden aan podocyten-oppervlakte-antigenen PLA2R of THSD7A, waardoor immuuncomplexen worden gevormd onder glomerulaire epitheelcellen, de glomerulaire filtratiebarrière wordt beschadigd en vervolgens proteïnurie wordt veroorzaakt. Deze grote doorbraken geven aan dat primaire MN een auto-immuunziekte is die zich richt op podocyten. De pathogene rol van B-cellen die auto-antilichamen produceren bij MN wordt geleidelijk erkend, wat sterk bewijs levert voor de behandeling van MN met rituximab (RTX). RTX is een chimeer monoklonaal antilichaam van een menselijke muis dat zich specifiek richt op het oppervlakteantigeen CD20 van B-cellen. CD20 is een transmembraanfosfoproteïne dat tot expressie wordt gebracht op het membraanoppervlak van de meeste vroege en volgroeide B-cellen. RTX bindt zich aan CD20 en consumeert CD20+B-cellen op drie manieren: antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, complementafhankelijke cytotoxiciteit en directe inductie van celapoptose. In 2021 is het eerste CD20 monoklonale antilichaam, rituximab, opgenomen in de KDIGO-richtlijnen voor de klinische behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie. Na het zoeken naar medisch bewijs en klinisch onderzoek is echter gebleken dat rituximab een klinisch remissiepercentage heeft van 60% bij de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie, waarbij ongeveer 40% van de patiënten nog steeds niet reageert en een hoog recidiefpercentage. Onderzoekers hopen op meer behandelingsopties.

Obinutuzumab is een nieuwe generatie gehumaniseerd CD20 monoklonaal antilichaam, waarvan is bevestigd dat het sterker is dan rituximab in vitro B-cel toxiciteitstesten. Otuzumab richt zich op een epitoop op CD20 dat verschilt van het epitoop dat wordt herkend door rituximab, wat grotere apoptose van B-cellen kan veroorzaken. Modificatie van de glycaanboomstructuur van het Fc-fragment leidt tot een toename van de affiniteit ervan voor FcgRIII, waardoor antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit door natuurlijke killercellen wordt versterkt en antilichaamafhankelijke fagocytose door macrofagen wordt versterkt. Deze B-celdepletiemechanismen contrasteren met de belangrijkste complementafhankelijke cytotoxiciteit van rituximab. Tijdens gecombineerde chemotherapie is gebleken dat rituximab effectiever is bij de behandeling van bepaalde B-cel maligne tumorpatiënten. Op basis van deze gegevens is altuzumab een krachtige keuze geworden voor de nieuwe behandeling van MN-patiënten. Op dit moment zijn er in het buitenland slechts twee rapporten van één centrum met beperkte gegevens over de ervaring met de behandeling van MN met atozumab, en de resultaten zijn bemoedigend. Daarom bereiden we ons voor op een retrospectief onderzoek naar de werkzaamheid van atozumab bij de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie in ons centrum, met als doel een referentie te bieden voor de klinische praktijk.

3, Testbasis In de afgelopen jaren heeft de ontdekking van meerdere antilichamen bevestigd dat idiopathische vliezige nefropathie een auto-immuunziekte is, en de productie van auto-antilichamen door B-cellen heeft het optreden van idiopathische vliezige nefropathie veroorzaakt. Het eerste CD20 monoklonale antilichaam, rituximab, is gebruikt voor de behandeling van idiopathische membraneuze nefropathie en is opgenomen in de KDOGI-richtlijnen van 2021. Otuzumab en rituximab zijn beide CD20, wat verschilt van de chimerisme-techniek van rituximab bij de mens. Otuzumab is een volledig gehumaniseerd product en het werkingsmechanisme is superieur aan dat van rituximab. Huidige klinische onderzoeken naar B-lymfocyten hebben ook het superieure therapeutische effect van altuzumab ten opzichte van rituximab bevestigd, en individuele casusrapporten van individuele centra hebben ook de effectiviteit van altuzumab bij idiopathische membraneuze nefropathie bevestigd.