Obinutuzumab w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej

Nefropatia błoniasta (MN) jest obecnie powszechnym typem histopatologicznym zespołu nerczycowego dorosłych w Chinach. Jej charakterystyczną cechą jest pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych spowodowane odkładaniem się podnabłonkowych kompleksów immunologicznych (głównie IgG i C3). Jej częstość występowania w Chinach rośnie z roku na rok i przekroczyła nefropatię IgA (34,1%), stając się pierwotną chorobą kłębuszków nerkowych o największej częstości występowania. 1. MN może wystąpić w każdym wieku i częściej występuje między 50 a 60 rokiem życia. Stosunek samców do samic wynosi 2:1. Pierwotny MN jest bardziej powszechny i ​​stanowi około 70%, a wtórny MN stanowi około 30%. U 40% do 50% nieleczonych pacjentów z przetrwałym zespołem nerczycowym dochodzi ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Leczenie MN obejmuje objawowe leczenie wspomagające bez leków immunosupresyjnych [kontrola ciśnienia krwi, obniżenie poziomu białka w moczu, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI)/blokerów receptora angiotensyny II (ARB) itp.] oraz leczenie immunosupresyjne. Przewodnik praktyki klinicznej KDIGO dotyczący chorób kłębuszków nerkowych z 2021 r. wskazuje, że stratyfikację ryzyka przeprowadza się na podstawie współczynnika przesączania kłębuszkowego, albuminy surowicy, ilościowego oznaczenia białka w moczu, przeciwciał przeciw receptorowi fosfolipazy A2 i innych wskaźników pacjentów oraz hormon+cyklofosfamid, hormon+ CNI lub rytuksymab (przeciwciało monoklonalne CD20) i inne terapie są dobierane w zależności od stopnia ryzyka. W zastosowaniu klinicznym środki alkilujące mają znaczące toksyczne skutki uboczne, w tym supresję szpiku kostnego, infekcję, supresję gonad i ryzyko nowotworu. Po 6 do 12 miesiącach leczenia CNI, 70% do 85% pacjentów z MN może osiągnąć CR lub PR. Jednak wysoki odsetek nawrotów (40% ~ 50%) jest częstym problemem u pacjentów otrzymujących ten schemat, a ryzyka przewlekłej nefrotoksyczności nie można lekceważyć. W ostatnich latach badania wykazały, że u większości pacjentów z MN można wykryć autoprzeciwciała przeciwko receptorowi fosfolipazy A2 (PLA2R) na kłębuszkowych podocytach, podczas gdy u kilku pacjentów występują przeciwciała przeciwko domenie białka reaktywnego płytek krwi 7A (THSD7A). Możliwy mechanizm polega na tym, że przeciwciała wiążą się z antygenami powierzchniowymi podocytów PLA2R lub THSD7A, tworząc kompleksy immunologiczne pod komórkami nabłonka kłębuszków nerkowych, uszkadzając barierę filtracji kłębuszkowej, a następnie powodując białkomocz. Te główne przełomy wskazują, że pierwotny MN jest chorobą autoimmunologiczną atakującą podocyty. Patogenna rola limfocytów B wytwarzających autoprzeciwciała w MN jest stopniowo rozpoznawana, dostarczając mocnych dowodów na leczenie MN rytuksymabem (RTX). RTX to ludzkie mysie chimeryczne przeciwciało monoklonalne, które specyficznie celuje w antygen powierzchniowy CD20 komórek B. CD20 jest transbłonową fosfoproteiną ulegającą ekspresji na powierzchni błony większości wczesnych i dojrzałych komórek B. RTX wiąże się z CD20 i zużywa komórki CD20+B na trzy sposoby: cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, cytotoksyczność zależna od dopełniacza i bezpośrednia indukcja apoptozy komórek. W 2021 roku pierwsze przeciwciało monoklonalne CD20, rytuksymab, zostało włączone do wytycznych KDIGO dotyczących klinicznego leczenia idiopatycznej nefropatii błoniastej. Jednak po zebraniu dowodów medycznych i pracy klinicznej stwierdzono, że rytuksymab ma wskaźnik remisji klinicznej wynoszący 60% w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej, przy czym około 40% pacjentów nadal nie odpowiada na leczenie i ma wysoki wskaźnik nawrotów. Naukowcy mają nadzieję na więcej opcji leczenia.

Obinutuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne CD20 nowej generacji, które w testach toksyczności komórek B in vitro zostało potwierdzone jako silniejsze niż rytuksymab. Otuzumab celuje w epitop na CD20 inny niż rozpoznawany przez rytuksymab, co może powodować większą apoptozę limfocytów B. Modyfikacja struktury drzewa glikanowego fragmentu Fc prowadzi do zwiększenia jego powinowactwa do FcgRIII, zwiększając w ten sposób cytotoksyczność zależną od przeciwciał przez komórki NK i wzmacniając zależną od przeciwciał fagocytozę za pośrednictwem makrofagów. Te mechanizmy deplecji limfocytów B kontrastują z główną cytotoksycznością rytuksymabu zależną od dopełniacza. Podczas skojarzonej chemioterapii stwierdzono, że rytuksymab jest bardziej skuteczny w leczeniu niektórych pacjentów z nowotworem złośliwym z limfocytów B. Na podstawie tych danych altuzumab stał się potężnym wyborem w nowym leczeniu pacjentów z MN. Obecnie istnieją tylko dwa doniesienia z jednego ośrodka za granicą, które zawierają ograniczone dane dotyczące doświadczeń w leczeniu MN atozumabem, a wyniki są zachęcające. W związku z tym przygotowujemy się do przeprowadzenia w naszym ośrodku retrospektywnego badania skuteczności atozumabu w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej w celu odniesienia do praktyki klinicznej.

3, Podstawa testu W ostatnich latach odkrycie wielu przeciwciał potwierdziło, że idiopatyczna nefropatia błoniasta jest chorobą autoimmunologiczną, a wytwarzanie autoprzeciwciał przez limfocyty B indukowało występowanie idiopatycznej nefropatii błoniastej. Pierwsze przeciwciało monoklonalne CD20, rytuksymab, zostało zastosowane w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej i zostało uwzględnione w wytycznych KDOGI 2021. Zarówno otuzumab, jak i rytuksymab są CD20, co różni się od techniki chimeryzmu ludzkiej myszy rytuksymabu. Otuzumab jest produktem w pełni humanizowanym, a jego mechanizm działania przewyższa rytuksymab. Aktualne badania kliniczne dotyczące limfocytów B również potwierdziły przewagę terapeutyczną altuzumabu nad rytuksymabem, a pojedyncze opisy przypadków z poszczególnych ośrodków potwierdziły również skuteczność altuzumabu w idiopatycznej nefropatii błoniastej.